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  中國科學院發(fā)文揭示膠質(zhì)母細胞瘤新治療方法
  
  2024-02-26 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  2月21日，中國科學院近代物理研究所狄翠霞、張紅共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Modification of BCLX pre-mRNA splicing has antitumor efficacy alone or in combination with radiotherapy in human glioblastoma cells”的研究論文，研究結(jié)果確認了異常的BCLX mRNA剪接作為GBM的潛在治療靶點，而通過SSOs調(diào)節(jié)BCLX前體mRNA的剪接是一種新穎的方法，可以單獨或與放療結(jié)合來抑制膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生。
  
  研究背景
  
  膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是成年人中常見的惡性原發(fā)性腦腫瘤，預后較差?；颊叩闹形簧嫫诓蛔?年，5年生存率不到5%。盡管有標準治療方案，但GBM患者的前景仍然不佳，在6個月內(nèi)會出現(xiàn)復發(fā)，這部分是由于腫瘤細胞高度異質(zhì)性和對放療和化療的原發(fā)性或獲得性耐藥性。因此，GBM患者的臨床管理仍然是一個重大挑戰(zhàn)，需要針對特定分子靶點的新型有效的治療方案。
  
  RNA剪接是多細胞真核生物轉(zhuǎn)錄組高度復雜性的基本步驟。替代性RNA剪接的失調(diào)是幾乎所有癌癥類型的特征標志。腫瘤中的異常剪接結(jié)果要么是由于關(guān)鍵剪接調(diào)節(jié)蛋白的表達異常，要么是由于可選擇剪接基因的順式調(diào)控元件突變。癌細胞可以產(chǎn)生特定于腫瘤的剪接變體來促進腫瘤發(fā)生和進展。此外，已發(fā)現(xiàn)可選擇剪接的mRNA種類是化療、免疫治療或放療耐藥的重要機制，從而使癌細胞更容易受到剪接調(diào)控的影響。剪接調(diào)控可以通過兩種有前景的方法實現(xiàn)：小分子剪接調(diào)控劑和結(jié)合特定RNA靶序列以調(diào)節(jié)前體mRNA剪接的剪接轉(zhuǎn)換寡核苷酸（SSOs），為未來可能出現(xiàn)的基于剪接調(diào)控的癌癥治療提供了見解。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  在這項研究中，研究人員驗證了膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）細胞傾向于通過剪接BCLX前體mRNA第2外顯子近端5'剪接位點（5'PSS）而優(yōu)先表達抗凋亡蛋白Bcl-xL。利用剪接切換寡核苷酸調(diào)節(jié)BCLX前體mRNA的剪接，阻斷Bcl-xL的表達，顯著降低了GBM細胞的存活率，并增加了胱天蛋白酶介導的凋亡。研究人員發(fā)現(xiàn)電離輻射也可以調(diào)節(jié)BCLX的選擇性剪接。通過剪接調(diào)控抑制Bcl-xL能夠有效增強2D和3D GBM細胞對放射治療的敏感性。研究人員證明了BCLX剪接調(diào)節(jié)對正常星形膠質(zhì)細胞沒有細胞毒性。研究結(jié)果確認了異常的BCLX mRNA剪接作為GBM的潛在治療靶點，而通過SSOs調(diào)節(jié)BCLX前體mRNA的剪接是一種新穎的方法，可以單獨或與放療結(jié)合來抑制膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究結(jié)果確認了異常的BCLX mRNA剪接作為GBM的潛在治療靶點，而通過SSOs調(diào)節(jié)BCLX前體mRNA的剪接是一種新穎的方法，可以單獨或與放療結(jié)合來抑制膠質(zhì)母細胞瘤的發(fā)生。
  
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