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  顧建英/衛(wèi)傳元/杜世鎖團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)黑色素瘤聯(lián)合治療新策略
  
  2024-02-01 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院顧建英/衛(wèi)傳元/杜世鎖教授研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了題為“Melanoma Derived Exosomes Amplify Radiotherapy Induced Abscopal Effect via IRF7/I-IFN Axis in Macrophages”的研究論文，在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在circPIK3R3表達(dá)低的個(gè)體中，使用RO8191(一種I-IFN激動(dòng)劑)治療增強(qiáng)了放射誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的治療效果。它增加了CD8+ T細(xì)胞進(jìn)入皮下腫瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤的浸潤(rùn)。這些發(fā)現(xiàn)可能為晚期黑素瘤患者提供一種新的聯(lián)合治療策略。
  
  研究背景
  
  黑色素瘤是一種惡性皮膚腫瘤，起源于神經(jīng)嵴多能細(xì)胞衍生的黑色素細(xì)胞。黑色素瘤以其高惡性率而聞名，占皮膚腫瘤相關(guān)死亡的72%。近年來(lái)，其發(fā)病率以每年3 ~ 5%的速度增長(zhǎng)，成為增長(zhǎng)較快的惡性腫瘤之一。雖然手術(shù)治療對(duì)早期黑色素瘤有效，但其侵襲性和早期轉(zhuǎn)移的高傾向?qū)е禄颊哳A(yù)后不良?；颊叩腂RAF突變率約為41% ~ 55%。然而，BRAF抑制劑，如達(dá)拉非尼和曲美替尼(D+T)，以及靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)在黑色素瘤患者中并未產(chǎn)生樂觀的結(jié)果。因此，探索更多的治療方法和開發(fā)更好的聯(lián)合治療方案對(duì)于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。
  
  放療(RT)在癌癥患者的治療中起著至關(guān)重要的作用，超過一半的晚期腫瘤患者接受了RT作為其治療方案的一部分。據(jù)報(bào)道，放療對(duì)黑色素瘤的局部控制效果非常滿意。1953年，研究人員提出了RT誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)(abscopal effect)現(xiàn)象，即沒有直接照射的遠(yuǎn)處部位的轉(zhuǎn)移性癌癥消退。遠(yuǎn)隔效應(yīng)被認(rèn)為是由RT觸發(fā)的免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。當(dāng)局部腫瘤受到照射時(shí)，它經(jīng)歷了細(xì)胞應(yīng)激或損傷，導(dǎo)致被稱為腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)的新抗原的釋放。然而，遠(yuǎn)隔效應(yīng)在臨床中的發(fā)生率仍然很低。因此，探索遠(yuǎn)隔效應(yīng)的機(jī)制，增加其發(fā)生率，并建立聯(lián)合治療策略具有重要意義。
  
  研究進(jìn)展
  
  目前，遠(yuǎn)隔效應(yīng)的動(dòng)物模型主要采用背部雙側(cè)皮下移植瘤，然而在臨床實(shí)踐中，黑色素瘤主要轉(zhuǎn)移至肺、肝、腦等器官，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。因此，研究放療是否對(duì)這些重要器官有遠(yuǎn)隔效應(yīng)十分重要。在本研究中，研究人員采用皮下接種B16F10細(xì)胞模擬原發(fā)病灶的動(dòng)物模型，并采用靜脈注射B16F10-luc細(xì)胞誘導(dǎo)肺轉(zhuǎn)移，利用體內(nèi)成像系統(tǒng)評(píng)估肺轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)情況，該模型直接反映了肺轉(zhuǎn)移瘤的進(jìn)展情況，消除了皮下腫瘤轉(zhuǎn)移的干擾。本研究結(jié)果表明，RT有效地抑制了局部黑色素瘤和遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)了這些荷瘤小鼠的生存時(shí)間。
  
  本研究結(jié)果表明，敲低circ_0011074抑制了聯(lián)合放療和免疫治療對(duì)局部腫瘤和遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移的作用，提示其參與調(diào)節(jié)輻射誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這突出了它作為預(yù)測(cè)遠(yuǎn)隔效應(yīng)療效的生物標(biāo)志物的潛力。越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合免疫治療顯著增加了遠(yuǎn)隔效應(yīng)的發(fā)生率，在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在circPIK3R3低表達(dá)的個(gè)體中，RO8191(一種I-IFN激動(dòng)劑)治療增強(qiáng)了輻射誘導(dǎo)的遠(yuǎn)隔效應(yīng)的治療效果。它增加了CD8+ T細(xì)胞在皮下腫瘤和肺轉(zhuǎn)移瘤中的浸潤(rùn)。這些發(fā)現(xiàn)可能為晚期黑色素瘤患者提供一種新的聯(lián)合治療策略。
  
  circPIK3R3在RT誘導(dǎo)的黑色素瘤遠(yuǎn)隔效應(yīng)中的生物學(xué)功能和機(jī)制示意圖
  
  研究結(jié)論
  
  綜上，本研究闡明了外泌體circPIK3R3調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞IRF7/I-IFN軸的作用，從而增強(qiáng)黑色素瘤放療的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。此外，研究人員證明RO8191改善了circPIK3R3低表達(dá)個(gè)體中RT的遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)為遠(yuǎn)隔效應(yīng)的機(jī)制提供了有價(jià)值的見解，并為提高其臨床療效提供了潛在的策略。
  
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