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  復(fù)旦邵志敏教授、余科達(dá)教授再發(fā)現(xiàn)抑制三陰性乳腺癌進(jìn)展的新路徑
  
  2024-01-31 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  2024年1月29日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科余科達(dá)教授、邵志敏教授共同通訊在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表題為“Targeting EMSY-mediated methionine metabolism is a potential therapeutic strategy for triple-negative breast cancer”的研究論文，揭示了抑制三陰性乳腺癌進(jìn)展的新路徑：蛋白EMSY通過重塑腫瘤代謝微環(huán)境，增強(qiáng)甲硫氨酸代謝實現(xiàn)對靶基因的調(diào)控，從而促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的富集以及腫瘤生長；并通過小動物模型證實“甲硫氨酸剝奪飲食”可特異性地清除腫瘤干細(xì)胞，終抑制腫瘤進(jìn)展，有望成為診療三陰性乳腺癌的新策略。
  
  研究背景
  
  三陰性乳腺癌（TNBC）是一種生物學(xué)和臨床異質(zhì)性疾病，約占診斷乳腺癌的12%-17%，由于早期復(fù)發(fā)率高和治療選擇有限，預(yù)后非常慘淡。我們之前的多組學(xué)研究包括復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心（FUSCC）TNBC的465名中國患者，描述了一個強(qiáng)大的分類系統(tǒng)，具有四種具有不同分子特征的轉(zhuǎn)錄組亞型：間充質(zhì)樣（MES）、管腔雄激素受體（LAR）、免疫調(diào)節(jié)（IM）以及基底樣和免疫抑制（BLIS）亞型。我們進(jìn)一步揭示了每種轉(zhuǎn)錄組亞型的潛在治療靶點，并對轉(zhuǎn)移性TNBC進(jìn)行了傘形試驗（FUTURE，ClinicalTrials.gov，NCT03805399），以評估與這些靶點相關(guān)的臨床療效。FUTURE試驗顯示出令人鼓舞的客觀緩解率（ORR）為29%，明顯高于傳統(tǒng)化療的ORR（5%-15%）。然而，相應(yīng)靶向治療的治療結(jié)果并未達(dá)到我們的預(yù)期，尤其是MES亞型。因此，需要更深入地了解MES亞型以識別新的靶標(biāo)?；虮磉_(dá)譜分析顯示，MES亞型在乳腺干細(xì)胞通路中富集，并顯示出癌癥干細(xì)胞（CSCs）的特征。因此，有必要探索CSC調(diào)控的關(guān)鍵信號分子及其驅(qū)動機(jī)制。
  
  CSCs，也稱為乳腺腫瘤起始細(xì)胞，是存在于腫瘤腫塊內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的一個亞群，其特征是腫瘤發(fā)生、自我更新、化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，特異性消除CSCs可能是重要的治療策略之一。EMSY是一種促癌染色質(zhì)重塑劑，可促進(jìn)BRCAness表型，競爭性結(jié)合KDM5B的JmjC結(jié)構(gòu)域，抑制其去甲基化的酶活性，重塑蛋氨酸代謝和H3K4me2/3表觀遺傳重編程，增強(qiáng)CSC特性。與之前的報道一致，我們發(fā)現(xiàn)蛋氨酸剝奪相關(guān)的代謝可能是CSCs的靶向代謝脆弱性。
  
  研究結(jié)果
  
  該研究通過復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌隊列的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析、細(xì)胞功能實驗、小鼠模型以及臨床樣本驗證，鑒定出多個在三陰性乳腺癌干細(xì)胞亞群擴(kuò)增表達(dá)且明顯影響ALDH陽性（BCSC經(jīng)典標(biāo)志物）細(xì)胞富集比例的重要分子；其中，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生類似BRCA突變表型的蛋白EMSY被發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌干細(xì)胞群體中擴(kuò)增高表達(dá)，促進(jìn)ALDH+ 細(xì)胞富集，增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的自我更新和腫瘤起始能力，并與三陰性乳腺癌患者的不良預(yù)后呈明顯正相關(guān)。
  
  從機(jī)制上講，EMSY競爭性地結(jié)合在KDM5B的JmjC結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域?qū)DM5B酶活性至關(guān)重要；EMSY抑制KDM5B酶活性從而調(diào)控甲硫氨酸代謝狀態(tài)和H3K4me3甲基化水平，促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞自我更新和腫瘤發(fā)生。此外，在EMSY擴(kuò)增的TNBC-PDX模型中，PARP抑制劑(尤其是非腫瘤干細(xì)胞)和甲硫氨酸剝奪(尤其是腫瘤干細(xì)胞)聯(lián)合治療更好地殺傷腫瘤細(xì)胞，降低乳腺癌干細(xì)胞比例，抑制腫瘤生長。
  
  研究意義
  
  余科達(dá)教授表示，該研究闡釋了EMSY介導(dǎo)的甲硫氨酸代謝對腫瘤干細(xì)胞調(diào)控作用以及三陰性乳腺癌進(jìn)展的新分子機(jī)制，提出并證實PARP抑制劑和飲食中甲硫氨酸剝奪的聯(lián)合治療策略。表明腫瘤干細(xì)胞獨特的氨基酸代謝特征并靶向其脆弱性將會是臨床上清除腫瘤干細(xì)胞的重要手段，可作為治療腫瘤的新策略。
  
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