Cancer Cell：肌苷，釋放CAR-T細(xì)胞潛力，改善癌癥治療效果
腺苷（Adenosine，Ado）是一種免疫抑制核苷，在腫瘤微環(huán)境（TME）中有助于免疫逃逸。CD39（由ENTPD-1基因編碼）和CD73（由NT5E基因編碼）將ATP代謝為腺苷，其主要通過A2aR信號傳導(dǎo)介導(dǎo)免疫抑制。
小鼠CD4+Treg細(xì)胞共表達(dá)CD39和CD73，并通過產(chǎn)生腺苷來部分介導(dǎo)免疫抑制。在人類中，大多數(shù)Treg細(xì)胞表達(dá)CD39，而CD73的表達(dá)可以由缺氧誘導(dǎo)因子1-α（HIF1a）誘導(dǎo)。在腫瘤微環(huán)境（TME）中，腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞富集在CD39+亞群中。雖然一些研究將預(yù)后改善與更高數(shù)量的CD39+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞相關(guān)聯(lián)，但功能研究表明，CD39標(biāo)志著功能失調(diào)、耗竭的T細(xì)胞。
CAR-T細(xì)胞療法對難治性B細(xì)胞惡性腫瘤具有很高的療效，但對實體瘤的療效較差，而T細(xì)胞耗竭是限制CAR-T細(xì)胞療效的主要因素。
2024年1月25日，斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Inosine induces stemness features in CAR-T cells and enhances potency 的研究論文。
該研究表明，肌苷（INO）是一種有效的T細(xì)胞干性誘導(dǎo)劑，可顯著調(diào)節(jié)T細(xì)胞代謝、增強功能并誘導(dǎo)表觀遺傳重編程，INO還可用于制造效力增強的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，在腫瘤微環(huán)境（TME）中促進腺苷（Ado）代謝生成肌苷（INO）的方法，或是增強抗腫瘤免疫的有潛力的新方法。
該研究探討了CD39的生物學(xué)特性以及腺苷（Ado）在耗竭的人T細(xì)胞功能障礙中的作用，并試圖通過工程化腺苷抵抗來增強CAR-T細(xì)胞的療效。
使用人CAR-T細(xì)胞耗竭的體外模型，研究團隊觀察到耗竭的CD8+ CD39+ T細(xì)胞共表達(dá)CD73，產(chǎn)生腺苷（Ado），并通過A2aR介導(dǎo)了Ado相關(guān)免疫抑制。為了誘導(dǎo)Ado抵抗，研究團隊通過敲除了CD39、CD73或A2aR，試圖以此增強CAR-T細(xì)胞功能，但僅觀察到輕微的表型和轉(zhuǎn)錄變化。
相比之下，過表達(dá)膜錨定的腺苷脫氨酶（ADA），將腺苷（Ado）代謝為肌苷（INO），顯著改變了轉(zhuǎn)錄組向干性方向的轉(zhuǎn)變，并增強了CAR-T細(xì)胞功能。同樣，暴露于INO的CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)了干性相關(guān)基因的表達(dá)程序，并增強了CAR-T細(xì)胞功能。
單細(xì)胞分析顯示，肌苷（INO）誘導(dǎo)了深刻的代謝重編程，減少了糖酵解，增加了谷氨酰胺分解、多胺合成和氧化磷酸化，并重編程表觀基因組向更大的干性方向發(fā)展。使用INO進行臨床規(guī)模制造產(chǎn)生了增強效力的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，滿足臨床給藥標(biāo)準(zhǔn)，在動物模型中顯示出增強的療效。
這些結(jié)果表明，INO是一種有效的CAR-T細(xì)胞代謝和表觀遺傳干性重編程調(diào)節(jié)劑，并為細(xì)胞制造提供了一個增強效力的平臺。
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