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  何璐薇/林謀斌團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌潛在腫瘤微環(huán)境標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)
  
  2024-01-26 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  1月24日，同濟(jì)大學(xué)何璐薇/林謀斌研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Collagen I-induced VCAN/ERK signaling and PARP1/ZEB1-mediated metastasis facilitate OSBPL2 defect to promote colorectal cancer progression” 的研究論文，研究結(jié)果表明，Collagen i誘導(dǎo)的OSBPL2缺失通過(guò)VCAN介導(dǎo)的ERK信號(hào)通路和PARP1/ZEB1軸加劇CRC的進(jìn)展。這表明SCH772984和AG14361對(duì)OSBPL2Low CRC是相互關(guān)聯(lián)的治療方法，這有助于進(jìn)一步開(kāi)發(fā)靶向CRC治療。
  
  研究背景
  
  (OSBP)相關(guān)蛋白(ORPs)是脂質(zhì)轉(zhuǎn)移蛋白，在相鄰膜之間交換磷脂酰肌醇4-磷酸和膽固醇。它們控制細(xì)胞信號(hào)和囊泡運(yùn)輸。膽固醇的流入和合成增加，以及流出減少，改變了腫瘤微環(huán)境(TME)。此外，這些變化改變了對(duì)化療和放療的敏感性，并促進(jìn)轉(zhuǎn)移。腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)是TME的核心組成部分。ECM重塑影響癌細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、增殖和轉(zhuǎn)移。ECM的成分包括兩大類，即膠原和糖蛋白。Collagen I在浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的大腸癌中高表達(dá)。Versican是一種硫酸軟骨素蛋白多糖，也與惡性轉(zhuǎn)化和腫瘤進(jìn)展有關(guān)。因此，Collagen I和Versican是潛在的TME標(biāo)志物和CRC治療靶點(diǎn)。
  
  研究進(jìn)展
  
  本文表明，OSBPL2(ORP2)預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移性CRC的良好預(yù)后。OSBPL2缺陷促進(jìn)Collagen I誘導(dǎo)的CRC細(xì)胞生長(zhǎng)、黏著斑、遷移和侵襲，但在沒(méi)有ECM的情況下阻礙CRC細(xì)胞增殖。OSBPL2在CRC細(xì)胞生長(zhǎng)中通過(guò)VCAN/AREG/EREG軸調(diào)節(jié)ERK信號(hào)，并通過(guò)PARP1修飾EMT。重要的是，OSBPL2抑制結(jié)直腸腫瘤生長(zhǎng)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而SCH772984和AG14361阻斷了這種作用。
  
  OSBPL2在CRC中的功能示意圖
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)OSBPL2通過(guò)抑制FAK在Y397位點(diǎn)的自磷酸化來(lái)減輕Collagen I誘導(dǎo)的局部黏附，而Y397位點(diǎn)與SRC家族激酶結(jié)合。FAK通過(guò)SRC/ERK、JNK或PI3K/AKT信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白cyclin D的表達(dá)或凋亡，從而影響細(xì)胞存活和腫瘤生長(zhǎng)。FAK在轉(zhuǎn)移性CRC中高表達(dá)，并受脂質(zhì)調(diào)節(jié)。雖然OSBPL2在沒(méi)有ECM的情況下加速CRC細(xì)胞增殖，但局部黏附和FAK信號(hào)通路的減少導(dǎo)致了在Collagen I豐富的TME中OSBPL2 OE細(xì)胞源性結(jié)直腸腫瘤生長(zhǎng)的穩(wěn)定性下降。此外，肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的局部黏附重塑與失巢凋亡和侵襲有關(guān)。因此，OSBPL2減輕Collagen I誘導(dǎo)的局部黏附，從而減少侵襲足的形成。同時(shí)靶向OSBPL2和FAK可能是CRC的一種有效的聯(lián)合治療。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)驗(yàn)證這一假設(shè)。
  
  在本研究中，VCAN/AREG/EREG軸協(xié)同調(diào)節(jié)OSBPL2表達(dá)下降誘導(dǎo)的ERK信號(hào)。AREG和EREG在左側(cè)CRC中的表達(dá)高于右側(cè)CRC，并且對(duì)抗EGFR治療更敏感。另外，在本研究中，研究人員僅使用ERK抑制劑SCH772984抑制了來(lái)自O(shè)SBPL2Low CRC細(xì)胞的腫瘤生長(zhǎng)。然而，聯(lián)合抑制ECM基因、VCAN和ERK信號(hào)可能更有效地防止OSBPL2缺失誘導(dǎo)的大腸癌生長(zhǎng)。
  
  研究人員闡明了CRC轉(zhuǎn)移中OSBPL2和PARP1表達(dá)之間的相關(guān)性。研究表明，OSBPL2缺陷可以改善CRC對(duì)PARP1抑制劑的敏感性，而PARP1抑制劑AG14361可以消除由OSBPL2缺陷引起的轉(zhuǎn)移。
  
  研究結(jié)論
  
  簡(jiǎn)言之，本研究表明OSBPL2缺陷與ECM膠原I協(xié)同作用，通過(guò)兩個(gè)獨(dú)立的途徑促進(jìn)結(jié)直腸腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并為使用ERK和PARP1抑制劑治療OSBPL2Low CRC提供了治療基礎(chǔ)。
  
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