1月17日，南京大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Enhanced Photodynamic Therapy Synergizing with Inhibition of Tumor Neutrophil Ferroptosis Boosts Anti-PD-1 Therapy of Gastric Cancer”，本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體包裹鐵死亡抑制劑利普司他汀-1和改性光敏劑Icy7，記為LLI，可以顯著抑制胃癌腫瘤生長。尤其是，LLI減輕了TME免疫抑制，并引發(fā)了具有免疫記憶的強(qiáng)效TME和全身抗腫瘤免疫。該方法可使局部和遠(yuǎn)處腫瘤均消退，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這些結(jié)果突出了LLI治療GC的巨大潛力。
研究背景
2020年，胃癌是第五大常見癌癥，是所有癌癥相關(guān)死亡的第4大原因(7.7%)。胃癌的發(fā)病率在亞洲特別高，尤其是在中國、韓國和日本等國家。對于胃癌的治療，手術(shù)仍是關(guān)鍵的根治手段。然而，由于癥狀出現(xiàn)較晚，大多數(shù)病例在晚期才得到診斷。盡管手術(shù)技術(shù)、化療和靶向治療不斷進(jìn)步，胃癌患者的5年總生存率仍不理想。因此，迫切需要早期診斷和開發(fā)創(chuàng)新的抗癌療法。腫瘤治療的終目標(biāo)是消除原發(fā)腫瘤，管理潛在轉(zhuǎn)移灶，并觸發(fā)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，終清除所有惡性細(xì)胞。
目前的免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷(ICBs)，已經(jīng)在越來越多的癌癥類型中顯示出增強(qiáng)的結(jié)果。然而，相當(dāng)一部分癌癥患者對現(xiàn)有的ICBs治療仍無反應(yīng)。研究人員利用脂質(zhì)體將ICD誘導(dǎo)劑Icy7和鐵死亡抑制劑利普司他汀-1 (LLI)共包封，開發(fā)了一種免疫調(diào)節(jié)納米藥物，設(shè)計(jì)了納米級LLI在GC組織中積累，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的ICD，抑制了TME內(nèi)中性粒細(xì)胞的鐵凋亡，逆轉(zhuǎn)了免疫抑制微環(huán)境，從而促進(jìn)GC的免疫治療。
研究進(jìn)展
研究人員采用流式細(xì)胞術(shù)檢測10例胃癌患者配對外周血、正常組織和腫瘤組織中性粒細(xì)胞鐵死亡情況。研究結(jié)果顯示，腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞中CD71(鐵死亡的已知細(xì)胞標(biāo)志物)水平較高，表明其對鐵死亡的易感性。免疫熒光染色顯示胃癌組織中性粒細(xì)胞的CD71表達(dá)水平高于配對外周血中性粒細(xì)胞。CD8+T細(xì)胞是抗腫瘤免疫反應(yīng)中較強(qiáng)大的效應(yīng)細(xì)胞。中性粒細(xì)胞鐵死亡與CD8+ T細(xì)胞呈負(fù)相關(guān)，與CD4+T細(xì)胞無相關(guān)性。此外，中性粒細(xì)胞鐵死亡與CD206+巨噬細(xì)胞(M2 TAMs)水平呈正相關(guān)，而與CD86+巨噬細(xì)胞(M1 TAMs)水平無明顯相關(guān)性。中性粒細(xì)胞鐵死亡與樹突狀細(xì)胞(dendritic cells, DCs)成熟呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明，中性粒細(xì)胞鐵死亡在胃癌中產(chǎn)生了免疫抑制性的TME。更重要的是，TME中的中性粒細(xì)胞(CD11b+CD15+細(xì)胞)表達(dá)更多的CD71，提示中性粒細(xì)胞鐵死亡可能是胃癌的潛在治療靶點(diǎn)。
圖1：腫瘤內(nèi)中性粒細(xì)胞易發(fā)生鐵死亡，并創(chuàng)造了免疫抑制性腫瘤微環(huán)境。
研究亮點(diǎn)
在激光照射下，光敏劑產(chǎn)生ROS誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞ICD，增強(qiáng)APCs的抗原遞呈。此外，研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞鐵死亡在腫瘤中可引起免疫抑制，藥物抑制鐵死亡可導(dǎo)致腫瘤消退，并與抗pd -1抗體表現(xiàn)出協(xié)同治療效果。研究發(fā)現(xiàn)不同的納米藥物均表現(xiàn)出抑制腫瘤生長的作用。在LL(+)和LI(+)聯(lián)合治療中，LLI(+)的使用導(dǎo)致了腫瘤生長的顯著降低。LLI(+)聯(lián)合抗pd -1抗體治療對抑制腫瘤生長較有效，表明Icy7和liprostatin -1具有協(xié)同作用，從而有助于抗pd -1治療的療效。與LLI(+)組相比，LLI(+)組與LLI(+)組的效果相似，表明光敏劑Icy7的抗腫瘤作用需要激光照射。實(shí)驗(yàn)還表明LLI(+)聯(lián)合抗pd -1抗體導(dǎo)致的凋亡率較高，增殖水平較低，表明PDT與鐵死亡抑制協(xié)同作用，有助于抗pd -1治療。
據(jù)報(bào)道，PDT通過誘導(dǎo)全身抗腫瘤免疫反應(yīng)而對遠(yuǎn)處腫瘤產(chǎn)生脫落效應(yīng)。因此，研究人員研究了使用不同的納米藥物和激光照射治療原發(fā)性腫瘤后，未經(jīng)治療的遠(yuǎn)處腫瘤的生長情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，LLI(+)和抗pd -1抗體聯(lián)合治療不僅對原發(fā)腫瘤，而且對遠(yuǎn)處腫瘤也有明顯增強(qiáng)的全身抗腫瘤免疫。
研究結(jié)論
綜上，研究人員發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞易發(fā)生鐵死亡，從而在胃癌中產(chǎn)生免疫抑制的TME，并提示這可能是胃癌的潛在治療靶點(diǎn)。尤其是，LLI減輕了TME的免疫抑制，并誘導(dǎo)了具有免疫記憶的強(qiáng)效TME和全身抗腫瘤免疫。該方法使局部和遠(yuǎn)處腫瘤均消退，達(dá)到了遠(yuǎn)隔效應(yīng)。這些結(jié)果強(qiáng)調(diào)了LLI在治療胃癌方面的巨大潛力。
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