Cancer Cell：腦轉(zhuǎn)移癌癥治療新靶點(diǎn)CD276
腦轉(zhuǎn)移瘤（BrM）是常見的顱內(nèi)腫瘤，主要來源于肺癌（占40%–50%）、乳腺癌（15%–25%）和黑色素瘤（5%–20%）。盡管采用分子靶向治療、免疫治療、立體定向放療或傳統(tǒng)手術(shù)進(jìn)行治療，但其中位生存期僅有5-10個(gè)月。這強(qiáng)調(diào)了深入了解BrM生物學(xué)以開發(fā)更有效的治療方法的必要性。
血管系統(tǒng)是BrM的腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵組成部分，在調(diào)節(jié)腫瘤的轉(zhuǎn)移性播散和進(jìn)展方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。 然而，對(duì)BrM血管主要組分（內(nèi)皮細(xì)胞、壁細(xì)胞）的異質(zhì)性，目前仍然知之甚少。
2024年1月18日，瑞士洛桑大學(xué)的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Interrogation of endothelial and mural cells in brain metastasis reveals key immune-regulatory mechanisms 的研究論文。
近期對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤（BrM）患者樣本的分析揭示了腦腫瘤微環(huán)境（TME）在調(diào)節(jié)原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腦惡性腫瘤疾病進(jìn)展中的重要性。BrM中TME的巨大復(fù)雜性正在被揭示，其中免疫細(xì)胞景觀是迄今為止的重點(diǎn)，然而，目前缺乏類似的人類BrM血管腔隙的全面圖譜。
血腦屏障（BBB）是由內(nèi)皮細(xì)胞（EC）、壁細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和緊密相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞組成。內(nèi)皮細(xì)胞形成的緊密連接作為選擇性屏障，允許必要的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)入，同時(shí)保護(hù)大腦免受病原體和有毒物質(zhì)的侵害。然而，轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞可以通過不同的機(jī)制穿過BBB，在這些癌細(xì)胞定植大腦后，會(huì)改變其血管系統(tǒng)，形成血腫瘤屏障。雖然這種異常的血管系統(tǒng)可能使外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，包括CD8+T細(xì)胞，但并不會(huì)誘導(dǎo)持久的免疫反應(yīng)。
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)腦腫瘤血管系統(tǒng)的關(guān)鍵組件進(jìn)行了深入分析。對(duì)來自人類和小鼠腦轉(zhuǎn)移瘤（BrM）和非腫瘤腦樣本的血管細(xì)胞進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序、批量RNA測(cè)序，以及空間腫瘤微環(huán)境（TME）成像分析，并使用BrM模型進(jìn)行臨床前研究，以嘗試解答以下問題：
BrM中的內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞的異質(zhì)性是什么？
這些血管組分中與BrM相關(guān)的結(jié)構(gòu)和分子改變是什么？
我們?nèi)绾卧谥委熒习邢駼rM血管系統(tǒng)？
該研究通過對(duì)BrM生物學(xué)的更深入理解，為這些侵襲性腫瘤提供了有效的治療策略。
該研究的分析顯示，腦轉(zhuǎn)移瘤（BrM）中的內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞的基因表達(dá)模式與來自非癌腦組織的相同細(xì)胞之間的存在顯著差異。這表明了腦腫瘤血管存在多種畸變，包括內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞的細(xì)胞間連接和粘附性問題，反映了腫瘤血管的眾所周知的“滲漏性”，這些變化抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)或誘導(dǎo)靶向癌細(xì)胞的T細(xì)胞的自殺。
研究團(tuán)隊(duì)將上述試驗(yàn)數(shù)據(jù)與小鼠模型集成，創(chuàng)建了一個(gè)發(fā)現(xiàn)針對(duì)BrM的血管系統(tǒng)的治療靶點(diǎn)的平臺(tái)。 發(fā)現(xiàn)了一種免疫抑制分子——CD276，CD276在腦轉(zhuǎn)移瘤的內(nèi)皮細(xì)胞和壁細(xì)胞中尤其豐富，可作為癌癥免疫治療的新興靶點(diǎn)，CD276已知可以抑制T細(xì)胞增殖，支持癌細(xì)胞的免疫逃逸，并與癌癥患者的不良預(yù)后相關(guān)。
研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證實(shí)，靶向CD276的抗體能夠抑制乳腺癌小鼠模型中的腦腫瘤生長(zhǎng)，并顯著延長(zhǎng)了其生存時(shí)間。此外，這一治療還在分子水平上改變了血管結(jié)構(gòu)，并促進(jìn)了殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。
研究團(tuán)隊(duì)表示，這項(xiàng)研究除了確定CD276是腦轉(zhuǎn)移瘤的有潛力的治療靶點(diǎn)外，還為血管系統(tǒng)、免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的復(fù)雜相互作用提供了重要見解，對(duì)于開發(fā)針對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的治療干預(yù)具有重要轉(zhuǎn)化意義。
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