陳水冰/何大一團隊證實新冠病毒可感染多巴胺能神經(jīng)元導致衰老
COVID-19患者會表現(xiàn)出中樞神經(jīng)系統(tǒng)和/或外周神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，常見的包括嗅覺、味覺喪失和頭痛，其次是癲癇發(fā)作、卒中和急性炎性多神經(jīng)根神經(jīng)病變等。還有亞研究報告了COVID-19患者的神經(jīng)和精神障礙風險增加。
近期一些使用人多能干細胞（hPSC）來源的類器官的研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的脈絡叢細胞對SARS-CoV-2感染高度敏感。然而，SARS-CoV-2對神經(jīng)元的趨向性仍存在爭議。
2023年12月26日，美國威爾康奈爾醫(yī)學院陳水冰教授、斯隆凱特琳癌癥研究所Lorenz Studer教授、哥倫比亞大學何大一教授團隊合作，在 Cell Stem Cell 期刊發(fā)表了題為：SARS-CoV-2 infection causes dopaminergic neuron senescence 的研究論文。
這項新研究指出，SARS-CoV-2可以感染大腦中的多巴胺能神經(jīng)元，引發(fā)細胞衰老。并通過高通量篩選發(fā)現(xiàn)了三種能夠保護多巴胺能神經(jīng)元防止其衰老的藥物——利魯唑、二甲雙胍和伊馬替尼。對這一發(fā)現(xiàn)進行進一步研究可能會揭示與長期新冠相關的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，例如腦霧、嗜睡和抑郁等。
具體來說，該研究發(fā)現(xiàn)，感染了SARS-CoV-2的多巴胺能神經(jīng)元會停止工作，并發(fā)出導致炎癥的化學信號。多巴胺能神經(jīng)元負責產(chǎn)生多巴胺，這是一種神經(jīng)遞質(zhì)，在快感、動機、記憶、睡眠和運動中發(fā)揮作用，這種神經(jīng)元的損傷與帕金森病有關。因此，研究團隊建議對COVID-19患者的神經(jīng)問題進行仔細的長期監(jiān)測。
論文通訊作者、威爾康奈爾醫(yī)學院陳水冰教授表示，這個項目開始于研究不同器官中不同類型的細胞對SARS-CoV-2感染的反應，測試了肺細胞、心臟細胞、胰島β細胞，但衰老通路只在多巴胺能神經(jīng)元中被SARS-CoV-2感染所激活，這是一個完全出乎意料的結果。
確定SARS-CoV-2對不同細胞的影響
陳水冰團隊之前開發(fā)了一種基于人多能干細胞（hPSC）的類器官/細胞平臺，該平臺可用于評估SARS-CoV-2的感染趨向性。
在這項研究中，研究團隊利用之前開發(fā)的平臺，進一步調(diào)查COVID-19大流行期間可能被感染的組織譜，因為不同患者的癥狀各不相同。他們還研究了來自SARS-CoV-2感染的患者的尸檢樣本，以確認他們從實驗室培養(yǎng)的細胞中觀察到的現(xiàn)象。
令人驚訝的是，他們發(fā)現(xiàn)暴露在SARS-CoV-2下的多巴胺能神經(jīng)元有大約5%的感染率，多巴胺能神經(jīng)元的感染率沒有病毒的主要靶標細胞（肺細胞）高，但實際上即使是少量感染細胞也可能產(chǎn)生嚴重影響。
有趣的是，并非大腦中所有神經(jīng)元細胞類型都容易被SARS-CoV-2感染。研究團隊觀察到，在相同的實驗條件下，皮質(zhì)神經(jīng)元就不易受到SARS-CoV-2感染。
保護多巴胺能神經(jīng)元
在這篇論文中，研究團隊使用轉錄譜分析來確定SARS-CoV-2感染會如何改變基因活性以及細胞行為的變化。研究團隊發(fā)現(xiàn)，只有多巴胺能神經(jīng)元被SARS-CoV-2感染后激活了衰老通路。與此形成鮮明對比的是，SARS-CoV-2感染的肺類器官、胰腺細胞、肝類器官或心臟細胞中衰老通路相關基因并沒有被顯著激活。
SARS-CoV-2感染會誘導多巴胺能神經(jīng)元衰老
研究團隊發(fā)現(xiàn)，從實驗室培養(yǎng)的受感染多巴胺能神經(jīng)元，和SARS-CoV-2感染的患者的尸檢樣本中的多巴胺能神經(jīng)元的基因表達模式是相同的，包括觸發(fā)炎癥化學信號的基因。
接下來，研究團隊嘗試尋找能夠保護這些神經(jīng)元的方法，以減少患者感染SARS-CoV-2時神經(jīng)缺陷風險。
研究團隊使用人多能干細胞來源的多巴胺能神經(jīng)元對已上市的治療各種疾病的藥物進行高通量篩選，從中尋找可以預防SARS-CoV-2感染或拯救受感染的多巴胺能神經(jīng)元免于衰老的藥物。篩選結果發(fā)現(xiàn)了三種可以阻止SARS-CoV-2感染多巴胺能神經(jīng)元從而防止其衰老的藥物，分別是：利魯唑（治療漸凍癥）、二甲雙胍（治療糖尿病）和伊馬替尼（治療白血病等癌癥）。對這些藥物的進一步研究可能會找到一種方法來預防SARS-CoV-2對大腦的攻擊。
利魯唑、二甲雙胍和伊馬替尼能夠挽救SARS-CoV-2感染引起的多巴胺能神經(jīng)元衰老
自2019年底爆發(fā)以來，大多數(shù)人都接觸過SARS-CoV-2，但只有一部分人會受到較為嚴重的影響，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)的影響，因為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的風險涉及許多因素，包括疾病的嚴重程度和遺傳因素。但值得注意的是，大約10%的人在感染SARS-CoV-2康復后會出現(xiàn)一些持續(xù)的后遺癥，即長期新冠（Long Covid），包括腦霧、無法集中精力工作、記憶力下降、全身疲勞、頭痛等癥狀。
這項新研究發(fā)現(xiàn)的臨床相關性尚不明確，但由于多巴胺能神經(jīng)元衰老是帕金森病的標志，這提示了SARS-CoV-2還可能增加帕金森病風險，因此，研究團隊建議應該對長期新冠患者進行監(jiān)測。
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