1月9日,中山大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cancer Letters》上在線發(fā)表題為“IKZF4/NONO-RAB11FIP3 axis promotes immune evasion in gastric cancer via facilitating PD-L1 endosome recycling”的研究論文,研究結(jié)果不僅揭示了胃癌進(jìn)展和腫瘤免疫逃逸的分子機(jī)制,而且為胃癌患者提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
研究背景
胃癌是消化系統(tǒng)中常見的惡性腫瘤之一,在東亞國家尤為普遍。由于其隱匿的發(fā)病方式、缺乏明顯癥狀以及缺乏敏感而特異性的標(biāo)志物,早期檢測胃癌通常具有一定的挑戰(zhàn)性。因此,大多數(shù)病例都是在晚期診斷,導(dǎo)致治療效果和預(yù)后不佳。
腫瘤免疫治療,特別是抗程序性細(xì)胞死亡1(PD-1)/程序性死亡配體1(PD-L1)治療,已經(jīng)在臨床研究中取得了突破,并使眾多不同類型腫瘤患者受益。然而,胃癌患者對免疫治療的反應(yīng)存在顯著的變異性。因此,研究胃癌中PD-1/PD-L1表達(dá)的調(diào)控機(jī)制,并開發(fā)新的聯(lián)合治療方案,以提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效,具有重要意義。
研究進(jìn)展
在本研究中,研究人員發(fā)現(xiàn)IKAROS家族鋅指蛋白4(IKZF4)和非POU結(jié)構(gòu)域含有八聚體結(jié)合蛋白(NONO)協(xié)同調(diào)控并增強(qiáng)胃癌中RAB11家族相互作用蛋白3(RAB11FIP3)的表達(dá)。IKZF4/NONO-RAB11FIP3軸促進(jìn)PD-L1的內(nèi)源體回收,尤其是在胃癌細(xì)胞的細(xì)胞膜上。RAB11FIP3的過表達(dá)減輕了由于IKZF4或NONO缺失導(dǎo)致的PD-L1蛋白低表達(dá)。靜默RAB11FIP3或IKZF4促進(jìn)T細(xì)胞增殖,并增強(qiáng)體外T細(xì)胞對胃癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用,通過增加CD8+T細(xì)胞浸潤到腫瘤微環(huán)境(TME)來抑制小鼠中的腫瘤免疫逃逸,從而抑制胃癌的進(jìn)展。
IKZF4/NONO復(fù)合物促進(jìn)胃癌細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制
研究結(jié)果
綜上所述,研究結(jié)果不僅揭示了胃癌進(jìn)展和腫瘤免疫逃逸的分子機(jī)制,而且為胃癌患者提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
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