12月19日，華中科技大學(xué)劉煒圳/陶凱雄研究團隊在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表了題為“ESRP1-driven alternative splicing of CLSTN1 inhibits the metastasis of gastric cancer”的研究論文，該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)上皮細胞中RBP特異性的ESRP1在調(diào)節(jié)胃癌細胞的轉(zhuǎn)移中起重要作用。ESRP1與胃癌患者遠處轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)。研究人員在體外和體內(nèi)證明了ESRP1抑制胃癌的遷移和侵襲。本研究突出了ESRP1在胃癌轉(zhuǎn)移調(diào)控中的作用，并擴展了其機制。這些結(jié)果為ESRP1和CLSTN1成為胃癌轉(zhuǎn)移的治療靶點提供了可能。
研究背景
胃癌是常見的惡性腫瘤之一，每年超過100萬例，占所有癌癥診斷的5.6%。胃癌由于起病隱匿，缺乏具體的臨床表現(xiàn)，常在晚期確診，伴有局部、區(qū)域性或遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的主要因素，早期胃癌5年生存率高達70%，晚期胃癌5年生存率不足30%。因此，篩選與胃癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的靶點，探討其功能和潛在機制，有助于改善胃癌患者的治療和預(yù)后。
RNA結(jié)合蛋白(RBPs)是一類進化上高度保守的蛋白質(zhì)，具有RNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，使其能夠與RNA相互作用。RBPs占所有蛋白質(zhì)編碼基因的約10%。它們參與mRNA的選擇性剪接調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)運和定位，在維持基因組多樣性和穩(wěn)定性方面發(fā)揮重要作用。研究表明，RBPs與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可通過調(diào)控pre- mrna選擇性剪接影響腫瘤細胞增殖、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)等過程。
研究進展
為了進一步驗證ESRP1對胃癌轉(zhuǎn)移的影響，研究人員以內(nèi)源性ESRP1表達水平較低的SGC7901和BGC823為基礎(chǔ)，構(gòu)建了2株ESRP1過表達胃癌細胞株。侵襲實驗表明，過表達ESRP1后，胃癌細胞的遷移和侵襲能力下降。Ecadherin和Ncadherin是上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)的兩個重要指標。研究人員還發(fā)現(xiàn)，胃癌細胞過表達ESRP1后，Ecadherin表達增加，Ncadherin表達減少，提示ESRP1可能抑制EMT過程。然后研究人員通過小鼠尾靜脈注射實驗驗證了ESRP1在體內(nèi)的功能。結(jié)果顯示，esrp1過表達組肺轉(zhuǎn)移瘤結(jié)節(jié)數(shù)量明顯低于對照組。小鼠肺免疫組化結(jié)果顯示，ESRP1過表達組肺轉(zhuǎn)移灶中Ecadherin的表達顯著升高。
體外和體內(nèi)研究表明，過表達ESRP1可抑制胃癌的遷移和侵襲
ESRP1敲低后，AGS細胞和MKN45細胞在侵襲實驗中表現(xiàn)出遷移和侵襲增加，Ecadherin表達減少，Ncadherin表達增加，提示細胞可能發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)移，注射MKN45 shESRP1細胞小鼠肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)增加，轉(zhuǎn)移灶中Ecadherin蛋白水平降低進一步證實了這一點。這些結(jié)果表明，ESRP1抑制胃癌細胞的轉(zhuǎn)移。
為了研究CLSTN1在胃癌轉(zhuǎn)移中的作用，研究人員構(gòu)建了全長(CLSTN1- f)和截斷(CLSTN1- s)過表達質(zhì)粒。通過侵襲實驗，研究人員發(fā)現(xiàn)過表達截斷的CLSTN1 (CLSTN1- s)顯著降低了胃癌細胞的遷移和侵襲，而過表達CLSTN1- f促進了胃癌細胞的遷移和侵襲。此外，研究人員檢測了CLSTN1對關(guān)鍵EMT蛋白的影響，發(fā)現(xiàn)CLSTN1- s促進Ecadherin蛋白表達，抑制Ncadherin表達，而CLSTN1- f則相反，提示CLSTN1- s可能介導(dǎo)ESRP1誘導(dǎo)的胃癌轉(zhuǎn)移抑制。這些結(jié)果表明CLSTN1-S在介導(dǎo)ESRP1抑制胃癌細胞轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。
CLSTN1外顯子11剪接介導(dǎo)ESRP1誘導(dǎo)的胃癌細胞轉(zhuǎn)移抑制
研究結(jié)論
綜上所述，本研究證實了ESRP1的表達和CLSTN1剪接水平在體外、體內(nèi)和臨床樣品中與胃癌轉(zhuǎn)移呈負相關(guān)。本研究為ESRP1-CLSTN1的分子調(diào)控及其在胃癌轉(zhuǎn)移中的作用提供了新的見解。深入了解ESRP1-CLSTN1的分子調(diào)控將有助于設(shè)計治療或預(yù)防胃癌轉(zhuǎn)移的新策略。
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