Nature子刊：基因工程干細(xì)胞，更好地治療帕金森病
帕金森病（Parkinson’s Disease，PD），是一種復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病，也是世界上第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默?。ˋD），影響著約1%-2%的65歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，帕金森病患病率還將大幅增加。
目前，全世界有超過(guò)600萬(wàn)人患有帕金森病，每年還有約60000名新患者確診?；颊叽竽X中產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元喪失，影響運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知，導(dǎo)致出現(xiàn)震顫、肌肉僵硬、意識(shí)模糊和癡呆等癥狀。
近年來(lái)，使用干細(xì)胞治療帕金森病的研究取得了許多進(jìn)展。而現(xiàn)在，一項(xiàng)新研究帶來(lái)新的突破，在無(wú)副作用和長(zhǎng)期治療效果方面都取得了較強(qiáng)有力的結(jié)果。
2023年12月5日，丹麥奧胡斯大學(xué)的研究人員在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Enhanced production of mesencephalic dopaminergic neurons from lineage-restricted human undifferentiated stem cells 的研究論文。
該研究通過(guò)敲除人多能干細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄因子——GBX2和CDX1/2/4，構(gòu)建了譜系限制未分化干細(xì)胞（LR-USCs），這些干細(xì)胞能夠具有更強(qiáng)的生成特定神經(jīng)細(xì)胞——多巴胺能神經(jīng)元的能力。在帕金森病大鼠模型中，產(chǎn)生了更強(qiáng)、更持久的治療效果。
干細(xì)胞通過(guò)轉(zhuǎn)分化為特定的神經(jīng)細(xì)胞，為治療帕金森病提供了有前途的新方法。然而，目前從人多能干細(xì)胞（hPSC）中生成中腦多巴胺能（mesDA）神經(jīng)元的分化方案，在體內(nèi)移植后只含有少量的mesDA神經(jīng)元。這種低純度的轉(zhuǎn)分化，是目前肝細(xì)胞治療帕金森病面臨的重大挑戰(zhàn)，實(shí)現(xiàn)高純度轉(zhuǎn)分化對(duì)于有效恢復(fù)帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)能力至關(guān)重要。
在這項(xiàng)研究中 ，研究團(tuán)隊(duì)使用了基因敲除方法來(lái)限制細(xì)胞命運(yùn)并防止向非中腦多巴胺能（mesDA）神經(jīng)元的分化，以增強(qiáng)向mesDA神經(jīng)元的分化。具體而言，研究團(tuán)隊(duì)專注于早期發(fā)育階段，當(dāng)主要的譜系選擇被做出時(shí)，確定了對(duì)這些譜系至關(guān)重要的轉(zhuǎn)錄因子決定因子——GBX2和CDX1/2/4，而它們對(duì)于mesDA命運(yùn)則不是必需的。通過(guò)誘導(dǎo)非多巴胺譜系表達(dá)的譜系決定基因發(fā)生功能缺失突變，產(chǎn)生了可以在未分化多能狀態(tài)下擴(kuò)增的干細(xì)胞，并在分化時(shí)限制其潛力。研究團(tuán)隊(duì)將其命名為——譜系限制未分化干細(xì)胞（LR-USCs）。重要的是，LR-USC在體外和體內(nèi)的中腦和后腦條件下生成了顯著更多的mesDA神經(jīng)元。
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)多能干細(xì)胞進(jìn)行了基因工程改造，敲除GBX2和CDX1/2/4，以防止它們轉(zhuǎn)分化為錯(cuò)誤類型的神經(jīng)細(xì)胞。新改造的干細(xì)胞具有更強(qiáng)的生成特定神經(jīng)細(xì)胞——多巴胺能神經(jīng)元的能力。
此外，該研究還進(jìn)一步證明，這種基因工程改造的干細(xì)胞改善了帕金森病大鼠模型的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。在大鼠模型身上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，培養(yǎng)干細(xì)胞的數(shù)量和純度對(duì)治療效果和持續(xù)時(shí)間至關(guān)重要。這一突破治療帕金森病患者的治療帶來(lái)了一種潛在的新方法。
論文通訊作者 Mark Denham 教授表示，使用我們的基因工程細(xì)胞，產(chǎn)生了更高純度的中腦多巴胺能（mesDA）神經(jīng)元，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，這將減少其恢復(fù)所需時(shí)間，并降低復(fù)發(fā)和藥物使用的風(fēng)險(xiǎn)。我們的目標(biāo)是幫助患者遠(yuǎn)離對(duì)藥物治療的依賴，這需要高純度的多巴胺能神經(jīng)元，以這項(xiàng)研究為基礎(chǔ)，下一步是將我們的方法推進(jìn)到臨床試驗(yàn)中。
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