11月27日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏、李大強共同通訊在《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表題為“C9orf142 transcriptionally activates MTBP to drive progression and resistance to CDK4/6 inhibitor in triple-negative breast cancer”的文章，研究揭示了C9orf142在TNBC進展及其對CDK4/6抑制劑的耐藥性中以前未公開的生物學作用和調(diào)節(jié)機制，突出了C9orf142作為TNBC患者治療干預的潛在靶點。
研究背景
大約 15%-20% 的乳腺癌被歸類為三陰性乳腺癌 （TNBC）。與其他類型的乳腺癌相比，TNBC表現(xiàn)出具侵襲性的臨床特征，包括發(fā)病年齡較小，早期復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較高，年生存率較低，以及缺乏既定的治療靶點。由于激素受體和人表皮生長因子 2 （HER2） 的陰性狀態(tài)，TNBC 患者無法從成熟的內(nèi)分泌和 HER2 靶向治療中獲益。因此，化療是 TNBC 患者的主要全身治療選擇，但耐藥性的發(fā)展終導致治療失敗。為了應對這一挑戰(zhàn)，近年來出現(xiàn)了許多創(chuàng)新的重點物質(zhì)，包括細胞周期蛋白依賴性激酶 4 和 6 抑制劑 （CDK4/6），這些物質(zhì)正在臨床前研究和臨床試驗中積極研究，作為除激素受體陽性乳腺癌外 TNBC 的可能治療方法。CDK4/6 抑制劑通過 G1/S 檢查點阻滯細胞周期。此外，CDK4/6拮抗劑，包括palbociclib、abemaciclib和ribociclib，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療各種類型的乳腺癌。然而，TNBC 對 CDK4/6 抑制反應的決定因素知之甚少。
研究進展
CDK4/6抑制劑抗癌的機制是阻止細胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變。我們的上述結果表明，C9orf142對MTBP和MDM2的表達有積極作用，而對p53和p21的表達有負向影響， 從而促進細胞周期通過 G1 期到 S 期的轉(zhuǎn)變。流式細胞術測定還表明，C9orf142 的耗竭導致 G1 期細胞增加，而 S 期細胞減少。因此，我們繼續(xù)研究 C9orf142 對 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 敏感性的影響。我們發(fā)現(xiàn)，與對照細胞相比，C9orf142耗盡的細胞對abemaciclib更敏感（圖7A）。同樣，菌落形成測定產(chǎn)生了可比的結果（圖7B，C）。此外，在異種移植腫瘤模型中，由C9orf142敲低引起的腫瘤生長抑制作用（包括小鼠的腫瘤體積和重量）明顯大于abemaciclib給藥后在對照小鼠中觀察到的腫瘤生長抑制作用（圖7D-7F）?？偟膩碚f，這些結果表明 C9orf142 促進 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的耐藥性。
敲低 C9orf142 增強了 TNBC 細胞在體外和體內(nèi)對 abemaciclib 的敏感性。
研究結論
本研究，在TNBC組織和轉(zhuǎn)移性淋巴結中，我們觀察到C9orf142表現(xiàn)出異常的上調(diào)，其表達升高表明TNBC患者的預后不良。體外和體內(nèi)功能實驗均表明，C9orf142加速了TNBC的生長和轉(zhuǎn)移。進一步的機制探索表明，C9orf142轉(zhuǎn)錄激活了MTBP，從而調(diào)控了其下游MDM2/p53/p21信號轉(zhuǎn)導軸和細胞周期從G1期向S期的轉(zhuǎn)變。功能挽救實驗表明，敲除MTBP可減弱C9orf142介導的腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。此外，C9orf142 的耗竭顯著增加了 TNBC 細胞對 CDK4/6 抑制劑 abemaciclib 的反應。
總之，這項研究提出了關于以前被低估的 C9orf142 在 TNBC 中對 CDK4/6 抑制劑的進展和耐藥性的功能和機制作用（圖 7G）。這一研究結果表明，C9orf142 作為 MTBP 的轉(zhuǎn)錄激活因子，調(diào)節(jié) MDM2/p53/p21 信號轉(zhuǎn)導軸，并驅(qū)動 TNBC 中對 CDK4/6 抑制劑的進展和耐藥性。也就是說，C9orf142可以作為TNBC患者的潛在治療目標。
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