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  北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌抗癌新靶點(diǎn)
  
  2023-11-27 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月23日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究人員在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“ID1 expressing macrophages support cancer cell stemness and limit CD8+ T cell infiltration in colorectal cancer”的研究論文，本研究中，研究人員報(bào)道了TAMs中分化抑制因子1 (ID1)的高表達(dá)與結(jié)直腸癌(CRC)患者的不良預(yù)后相關(guān)。本研究強(qiáng)調(diào)了ID1在控制TAM的腫瘤表型中的關(guān)鍵作用，并為ID1在CRC中的治療靶向鋪平了道路。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。根治性手術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是死亡的主要原因。固有的和獲得性的對(duì)化療或免疫治療的耐藥性減少了患者獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)。腫瘤起始能力和抑制腫瘤免疫微環(huán)境是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和治療耐藥的兩個(gè)關(guān)鍵決定因素。腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(tumor -associated macrophages, tam)是腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞的主要組成部分。TAM表現(xiàn)出從抑制腫瘤到促進(jìn)腫瘤表型的功能異質(zhì)性。TAM通過(guò)釋放大量可溶性介質(zhì)或表達(dá)膜對(duì)接分子與腫瘤細(xì)胞或其他免疫細(xì)胞進(jìn)行交流。目前正在進(jìn)行大量的基礎(chǔ)和臨床研究，以靶向TAM治療腫瘤轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)對(duì)免疫治療或化療的敏感性。更深入地了解TAM表型轉(zhuǎn)換的分子機(jī)制對(duì)于解剖治療耐藥機(jī)制至關(guān)重要，有助于開(kāi)發(fā)合理的組合治療方法。
  
  分化抑制劑1 (Inhibitor of differentiation, ID1)是螺旋-環(huán)-螺旋(helix-loop-helix, HLH)轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子中的一員，但由于缺乏基本的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域而不具有DNA結(jié)合活性。ID1與堿性HLH轉(zhuǎn)錄因子形成異源二聚體，抑制其DNA結(jié)合能力和轉(zhuǎn)錄活性;因此又被稱(chēng)為DNA結(jié)合蛋白1抑制劑。雖然在ID1基因中沒(méi)有觀察到與腫瘤相關(guān)的突變，但它仍然被認(rèn)為是一種促癌因子。ID1在多種人類(lèi)癌癥類(lèi)型中高表達(dá)，如結(jié)腸癌、卵巢癌、胰腺癌、食管癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。ID1高表達(dá)與癌癥患者預(yù)后不良、腫瘤化療耐藥、血管生成、轉(zhuǎn)移和癌癥干細(xì)胞特性增加相關(guān)。ID1通過(guò)抑制幾種bHLH腫瘤抑制因子的轉(zhuǎn)錄功能發(fā)揮促瘤作用，如抑制E2A-p21軸調(diào)控結(jié)腸癌啟動(dòng)細(xì)胞自我更新活性。除了控制腫瘤的內(nèi)在特性，越來(lái)越多的證據(jù)表明，ID1參與形成由髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)介導(dǎo)的免疫抑制微環(huán)境，以促進(jìn)黑色素瘤的進(jìn)展。然而，ID1在TME中豐富的免疫群體TAMs的免疫抑制表型形成中的作用仍然是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。
  
  研究發(fā)現(xiàn)
  
  本研究發(fā)現(xiàn)，TME賦予TAM高表達(dá)ID1，與STAT1相互作用抑制兩個(gè)STAT1靶基因CCL4和SerpinB2的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致CD8+ T細(xì)胞在腫瘤部位的排斥和腫瘤干性性狀的維持。這些作用反過(guò)來(lái)又促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。ID1高表達(dá)的TAM預(yù)示著結(jié)直腸癌患者預(yù)后差，對(duì)化療或免疫治療的易感性低。除了結(jié)直腸癌，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝癌和胰腺癌中也有廣泛的相關(guān)性。本研究揭示了TAMs中ID1在誘導(dǎo)和維持替代性巨噬細(xì)胞激活方面的生物學(xué)和臨床意義，強(qiáng)調(diào)了靶向ID1在TAMs從免疫抑制到促炎、激活T細(xì)胞反應(yīng)和延遲腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的表型轉(zhuǎn)換中的治療潛力。
  
  本研究表明，ID1在結(jié)直腸癌TAM中高表達(dá)，通過(guò)改變TAM的兩種分泌蛋白的表達(dá)來(lái)驅(qū)動(dòng)抗腫瘤表型的喪失。從癌細(xì)胞的角度來(lái)看，可以保護(hù)CSC免受惡劣環(huán)境的影響。從效應(yīng)T細(xì)胞方面來(lái)看，TAM通過(guò)阻礙CD8+ T細(xì)胞到達(dá)腫瘤部位或損害其細(xì)胞毒性活性來(lái)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。高ID1表達(dá)的TAM通過(guò)抑制其分泌CCL4來(lái)排除CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)。有趣的是，MDSCs中Id1的缺失對(duì)CD8+ T細(xì)胞的遷移沒(méi)有影響，這表明ID1在CD8+ T細(xì)胞在MDSCs和TAM之間的增殖/激活或遷移能力中發(fā)揮了不同的作用。本發(fā)現(xiàn)表明，具有高ID1表達(dá)的TAMs在免疫抑制性TME和CSCs之間建立了惡意聯(lián)盟，以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
  
  在這項(xiàng)研究中，研究人員提出了ID1在STAT1轉(zhuǎn)錄活性方面的抑制作用的作用模式。證據(jù)表明，TAM中的ID1也可以通過(guò)破壞stat1介導(dǎo)的CCL4和SerpinB2的轉(zhuǎn)錄，在癌細(xì)胞中發(fā)揮支架作用，阻礙CD8+ T細(xì)胞募集并激活FAK-YAP級(jí)聯(lián)。
  
  從治療角度看，腫瘤干細(xì)胞和致瘤性TAM均對(duì)ID1有依賴(lài)性，提示ID1可能是一個(gè)有前景的抗癌靶點(diǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)，給藥消除腫瘤干細(xì)胞同時(shí)增加CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)，并增強(qiáng)抗ctla4抗體或5-FU的治療效果，顯示了ID1作為雙功能靶點(diǎn)的巨大潛力。值得注意的是，在體內(nèi)平衡條件下，成人中ID1的表達(dá)通常較低。這樣的表達(dá)特征表明，靶向ID1在健康組織中可能導(dǎo)致較少的副作用。
  
  以ID1為靶點(diǎn),抑制癌細(xì)胞向化療和免疫治療的進(jìn)展,并使腫瘤細(xì)胞增敏。
  
  研究結(jié)論
  
  總的來(lái)說(shuō)，本研究工作確定了TAM表達(dá)的ID1作為中心分子節(jié)點(diǎn)，雙重控制癌癥啟動(dòng)能力和誘導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。在結(jié)直腸癌中，TAMs中ID1的高表達(dá)代表了一種免疫逃避和腫瘤干細(xì)胞維持機(jī)制。此外，證據(jù)表明，靶向ID1穩(wěn)定性可以提高CRC患者的免疫治療和化療敏感性。
  
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