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  瑞金醫(yī)院發(fā)文：驅(qū)動(dòng)胃癌細(xì)胞“遷移”的新機(jī)制
  
  2023-11-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院研究人員在Nature旗下子刊《Oncogene》上發(fā)表了題為“Tumor-mesothelium HOXA11-PDGF BB/TGF β1-miR-181a-5p-Egr1 feedforward amplifier circuity propels mesothelial fibrosis and peritoneal metastasis of gastric cancer”的研究論文，本研究中，研究人員進(jìn)行了體外和體內(nèi)研究，以說明HOXA11過表達(dá)的胃癌細(xì)胞對腹膜間皮細(xì)胞(HMrSV5)的影響。研究人員通過對HMrSV5細(xì)胞的遺傳操作和對HOXA11過表達(dá)胃癌細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子的中和抗體進(jìn)行體外驗(yàn)證，并利用人腹膜轉(zhuǎn)移瘤驗(yàn)證潛在靶點(diǎn)的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)HOXA11過表達(dá)的胃癌細(xì)胞在體內(nèi)和體外強(qiáng)烈促進(jìn)間皮纖維化，并且HOXA11調(diào)節(jié)胃癌細(xì)胞中PDGF BB和TGF β1的旁分泌和自分泌來促進(jìn)間皮纖維化。同時(shí)，HOXA11過表達(dá)的GC細(xì)胞驅(qū)動(dòng)PDGF BB和TGF β1分泌，激活HMrSV5細(xì)胞中發(fā)育過程相關(guān)基因，包括Egr1，這些過程依賴于miR-181a-5p。Egr1可介導(dǎo)腹膜間皮纖維化。相應(yīng)地，過表達(dá)Egr1的HMrSV5細(xì)胞支持胃癌細(xì)胞的遷移和腹膜播散?？傊?，研究結(jié)果表明，控制腹膜中GC細(xì)胞和間皮細(xì)胞的前饋放大環(huán)路有助于GC細(xì)胞的腹膜轉(zhuǎn)移。
  
  研究背景
  
  器官培養(yǎng)轉(zhuǎn)移病灶的傾向是可變的，肺、肝、卵巢、腹膜和骨是胃癌常見的轉(zhuǎn)移部位。原發(fā)性胃癌(GCs)傾向于轉(zhuǎn)移到特定的器官，這種關(guān)系被稱為嗜器官性，與肝或肺轉(zhuǎn)移相反，GC細(xì)胞侵入血液循環(huán)或淋巴系統(tǒng)，直接侵入腹膜腔是腹膜轉(zhuǎn)移(PM)常見的方式。構(gòu)建合適的微環(huán)境是腹膜傳播過程中獨(dú)特的生物學(xué)特性之一，胃癌細(xì)胞與轉(zhuǎn)移部位的其他類型細(xì)胞相互作用?！胺N子和土壤理論”是轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的概念，其中次要器官中的微環(huán)境致力于原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移。
  
  微環(huán)境包含惡性腫瘤除癌細(xì)胞本身外的所有組成部分，特別是腹部腫瘤微環(huán)境主要包括腫瘤細(xì)胞、間皮細(xì)胞、各類免疫細(xì)胞以及上述各類細(xì)胞分泌的不同細(xì)胞因子。間皮細(xì)胞通過間質(zhì)向間質(zhì)轉(zhuǎn)化(MMT)是癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)的來源，值得注意的是，高轉(zhuǎn)移性彌散性胃癌細(xì)胞強(qiáng)烈地將周圍間質(zhì)成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為激活狀態(tài)，誘導(dǎo)了有利于轉(zhuǎn)移的微環(huán)境。
  
  早期生長反應(yīng)因子-1 (Egr1)是纖維化管弦樂隊(duì)的指揮，Egr1的異常表達(dá)導(dǎo)致纖維化。此外，越來越多的證據(jù)表明，Egr1與胃癌的腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。
  
  研究進(jìn)展
  
  研究人員構(gòu)建了Egr1過表達(dá)的HMrSV5細(xì)胞，并在HMrSV5細(xì)胞中敲除Egr1，通過western blotting、qRT-PCR和免疫熒光分析驗(yàn)證了轉(zhuǎn)染的效率。為了驗(yàn)證Smad3磷酸化激活是否會(huì)影響Egr1調(diào)控的下游轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，研究人員使用Smad熒光素酶報(bào)告質(zhì)粒進(jìn)行瞬時(shí)轉(zhuǎn)染實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)過表達(dá)Egr1強(qiáng)烈促進(jìn)報(bào)告活性，而敲除Egr1則表現(xiàn)出相反的效果。此外，通過凝膠收縮實(shí)驗(yàn)，過表達(dá)Egr1明顯促進(jìn)了HMrSV5細(xì)胞體外的膠原收縮能力。然而，Egr1敲除逆轉(zhuǎn)了這一趨勢。研究人員已經(jīng)證明，HMrSV5細(xì)胞可以增強(qiáng)GC細(xì)胞的遷移，上調(diào)EMT和干細(xì)胞樣特性標(biāo)志物的表達(dá)水平。
  
  研究人員接下來研究了間皮細(xì)胞Egr1是否調(diào)節(jié)GC細(xì)胞的遷移。事實(shí)上，Egr1過表達(dá)的HMrSV5細(xì)胞能夠促進(jìn)GC細(xì)胞的遷移，而HMrSV5細(xì)胞中Egr1的敲除顯著阻礙了HOXA11過表達(dá)的NCI-N87細(xì)胞的遷移(P < 0.001)。之前的研究發(fā)現(xiàn)Egr1可以與Smad3物理相互作用，為了驗(yàn)證Egr1是否可以與HMrSV5細(xì)胞中的Smad組分相互作用，研究人員使用激光共聚焦掃描顯微鏡觀察到Egr1與Smad4共定位，過表達(dá)Egr1增加Smad4的表達(dá)。此外，在HMrSV5-Egr1細(xì)胞和對照細(xì)胞中進(jìn)行了共免疫沉淀(co-IP)， Egr1可以上調(diào)Smad4的表達(dá)。重要的是，在HMrSV5細(xì)胞中，Egr1與Smad4和Smad3共沉淀。此外，通過rna測序分析，鑒定了受Egr1顯著調(diào)控的mrna和非編碼rna。IncRNA或circRNA作為競爭性內(nèi)源性RNA (ceRNA)海綿，與mirna競爭性相互作用以調(diào)節(jié)mirna靶點(diǎn)的抑制，而ceRNA調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在癌癥發(fā)展中至關(guān)重要。
  
  進(jìn)一步，通過功能富集分析，探索了KEGG通路和GO所涉及的術(shù)語，被調(diào)控的mRNA和被調(diào)控的ncRNA靶基因主要參與生物過程，如“通路限制性SMAD蛋白磷酸化調(diào)控”、“細(xì)胞遷移正向調(diào)控”、“上皮向間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)控”和KEGG通路，如“癌變通路”和“tgf - β信號通路”。這些功能的增強(qiáng)主要與Egr1的功能有關(guān)，即介導(dǎo)間皮纖維化，促進(jìn)GC細(xì)胞的遷移。
  
  當(dāng)與過表達(dá)Egr1的腹膜間皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，Egr1加速了腹膜間皮細(xì)胞本身的纖維化和趨化，并增強(qiáng)了胃癌細(xì)胞中干細(xì)胞相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)。
  
  研究結(jié)論
  
  綜上所述，本研究揭示了Egr1是激活間皮纖維化并促進(jìn)GC細(xì)胞遷移的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，基于本研究結(jié)果和其他研究者的工作，研究人員提出HOXA11-PDGF BB/TGF β1-miR-181a-5p-Egr1前饋放大環(huán)路是驅(qū)動(dòng)間皮纖維化并促進(jìn)GC細(xì)胞遷移的重要機(jī)制。因此，破壞這種環(huán)路是一種有希望的治療策略，會(huì)有助于對胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療。
  
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