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  浙大醫(yī)學(xué)院揭示結(jié)直腸癌致癌機制和新藥物
  
  2023-11-20 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月16日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院劉凡隆、張紅河共同通訊在期刊《Cell Death & Disease》上在線發(fā)表題為“Specific intracellular retention of circSKA3 promotes colorectal cancer metastasis by attenuating ubiquitination and degradation of SLUG”的研究論文，研究表明，結(jié)直腸癌細胞可能通過特定的細胞基序在細胞質(zhì)中保留circSKA3，從而抑制外泌體分泌，而細胞內(nèi)的circSKA3可以阻斷SLUG的泛素化降解并促進結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。針對circSKA3的關(guān)鍵環(huán)化元素和功能基序的特異性ASO可能成為治療結(jié)直腸癌的有前景的藥物。
  
  研究背景
  
  近期，環(huán)狀RNA（circRNA）被認(rèn)為是重要的表觀遺傳調(diào)控因子，參與了各種腫瘤生物學(xué)過程，如細胞增殖、凋亡、自噬、血管生成、能量代謝、免疫監(jiān)視、遷移和侵襲。通常，環(huán)狀RNA是在上游基因轉(zhuǎn)錄后通過反向剪接產(chǎn)生的。環(huán)狀RNA通過吸附miRNA、結(jié)合功能性RNA結(jié)合蛋白（RBPs）、經(jīng)反轉(zhuǎn)錄后形成假基因、在細胞核中調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄或RNA剪接，甚至編碼多肽等方式發(fā)揮生物學(xué)作用。
  
  迄今為止，在多種腫瘤中已經(jīng)鑒定出許多特定的環(huán)狀RNA，它們調(diào)控腫瘤發(fā)生和進展。例如，在肝細胞癌（HCC）中，circVAMP3加速了應(yīng)激顆粒的形成并抑制了原癌基因c-myc的翻譯；而circANAPC7通過PHLPP2-AKT-TGF-β信號通路抑制胰腺癌的進展。
  
  通過環(huán)狀RNA測序數(shù)據(jù)的分析，發(fā)現(xiàn)一些環(huán)狀RNA在腫瘤組織樣本中下調(diào)，但在血清樣本中上調(diào)。研究人員進一步研究并發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞可以主動地通過外泌體排泄抑制腫瘤的環(huán)狀RNA circRHOBTB3，以維持癌細胞的適應(yīng)性。這個機制導(dǎo)致結(jié)直腸癌（CRC）患者的腫瘤組織中circRHOBTB3水平較低，而血清中circRHOBTB3水平較高。然而，目前尚不清楚為什么其他一些環(huán)狀RNA在腫瘤組織樣本中上調(diào)，但在血清樣本中下調(diào)。
  
  CircSKA3（hsa_circ_0000467）是由紡錘體和著絲粒相關(guān)蛋白3（SKA3）基因的外顯子4環(huán)化而成，其在結(jié)直腸癌組織中的表達增加，但在血清樣本中降低。SKA3母基因位于人類染色體13q上，通過與SKA1或SKA2形成異源二聚體并參與紡錘體和著絲粒的形成，調(diào)節(jié)細胞有絲分裂、增殖、凋亡和真核生物發(fā)育。以往的研究發(fā)現(xiàn)，SKA3異常高表達與肝細胞癌、喉鱗狀細胞癌和乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。此外，一些研究報道稱circSKA3在乳腺癌和髓母細胞瘤中的表達異常。然而，circSKA3在結(jié)直腸癌中的臨床意義和生物學(xué)作用尚未有報道。
  
  circSKA3促進結(jié)直腸癌
  
  細胞的遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移
  
  為了闡明circSKA3在結(jié)直腸癌中的生物學(xué)作用，研究人員檢測了CRC細胞系中circSKA3的表達。結(jié)果顯示，與其他細胞類型（包括NCM460、Helf和Caf）相比，CRC細胞系（HCT116、SW620、SW480和HCT8）中circSKA3的水平較高。研究人員使用兩個針對circSKA3的BSJ位點的siRNA在HCT116和SW620細胞中進行circSKA3的沉默，發(fā)現(xiàn)這些siRNA顯著沉默了circSKA3，但沒有影響宿主基因SKA3。circSKA3的沉默還顯著抑制了HCT116和SW620細胞的遷移和侵襲。
  
  研究人員使用shRNA構(gòu)建了穩(wěn)定沉默circSKA3的細胞系，并確認(rèn)這些shRNA在mRNA水平和蛋白水平上特異性地沉默了circSKA3而不影響宿主基因SKA3。通過shRNA沉默circSKA3也顯著抑制了遷移和侵襲，但僅對細胞增殖有輕微的抑制作用。為了進一步確認(rèn)circSKA3在結(jié)直腸癌中的致癌作用，研究人員使用CRISPR-RfxCas13d/BSJ-gRNA靶向HCT116和SW620細胞中的circSKA3 BSJ位點進行circSKA3的沉默。當(dāng)circSKA3在HCT116和SW620細胞中被特異性沉默時，遷移和侵襲顯著受抑制，但細胞增殖沒有顯著變化。
  
  此外，研究人員構(gòu)建了一個circSKA3過表達載體，并用它轉(zhuǎn)染HCT8和SW480細胞系。circSKA3的過表達并未改變宿主基因SKA3在mRNA水平或蛋白水平上的表達。另外，circSKA3的過表達顯著促進了遷移和侵襲，但并未改變結(jié)直腸癌細胞的增殖潛能。當(dāng)研究人員在shRNA介導(dǎo)的circSKA3沉默的HCT116細胞中重新表達circSKA3時，遷移和侵襲潛能得到了恢復(fù)。這些數(shù)據(jù)表明circSKA3可以促進結(jié)直腸癌細胞在體外的遷移和侵襲。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究表明，結(jié)直腸癌細胞可能通過特定的細胞基序在細胞質(zhì)中保留circSKA3，從而抑制外泌體分泌，而細胞內(nèi)的circSKA3可以阻斷SLUG的泛素化降解并促進結(jié)直腸癌的轉(zhuǎn)移。針對circSKA3的關(guān)鍵環(huán)化元素和功能基序的特異性ASO可能成為治療結(jié)直腸癌的有前景的藥物。
  
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