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  天津醫(yī)科大學團隊發(fā)文：揭秘致癌基因聯(lián)合靶向治療癌癥新策略
  
  2023-11-17 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  11月15日，天津醫(yī)科大學腫瘤研究所于津浦團隊在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表題為“Oncogenic PIK3CA recruits myeloid-derived suppressor cells to shape the immunosuppressive tumour microenvironment in luminal breast cancer through the 5-lipoxygenase-dependent arachidonic acid pathway”的研究論文，結果表明，PIK3CAmut可以通過 5-LOX 依賴性 AA 通路募集 MDSC 來誘導免疫逃逸，與 ICB 聯(lián)合靶向治療可能為難治性晚期 LBC 患者提供一種有前途的治療選擇。
  
  研究背景
  
  管腔腫瘤約占所有乳腺癌的三分之二，在制定綜合治療策略的條件下，它們近期受益于比其他乳腺癌亞型更好的預后。然而，晚期乳腺癌患者由于耐藥性和腫瘤復發(fā)，臨床結果仍然很差。近年來，在難治性晚期管腔乳腺癌（LBC）中檢測到驅動基因的許多遺傳改變，例如 PIK3CA 中的可操作突變，引發(fā)了臨床靶向治療的快速發(fā)展，包括 PI3K 抑制劑。然而，臨床和臨床前數(shù)據(jù)之間的顯著差異，以及客觀反應率的異質性意味著腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）中更復雜的相互作用網(wǎng)絡可能涉及調節(jié)基于PI3K抑制劑的靶向治療的臨床療效。
  
  PIK3CA（PIK3CAmut）的致癌突變是多種癌癥的特征突變，存在于大約 30% 的人類乳腺癌患者中，并且在 LBC 患者中比例更高，尤其是在難治性晚期疾病中。PIK3CAmut 導致細胞中的組成型 p110α 激活，從而促進致癌轉化、不受控制的增殖和轉移，以及乳腺癌的耐藥性。除了對腫瘤細胞的直接抗增殖作用外，據(jù)報道，靶向 PIK3CAmut 治療可以影響乳腺癌患者的微環(huán)境。此外，致癌基因突變腫瘤與高度抑制性 TIME 相關，其表現(xiàn)為多種癌癥中多種類型的抑制性免疫細胞浸潤。因此，闡明攜帶PIK3CAmut的腫瘤與TIME之間的串擾，并闡明該過程所涉及的重要分子事件，可能有助于開發(fā)更有效的協(xié)同療法，并進一步提高難治性晚期LBC患者的臨床療效。
  
  髓源性抑制細胞（MDSC）可以說是 TIME 重要的調節(jié)劑，是保護腫瘤免受宿主免疫系統(tǒng)和免疫療法侵害的免疫抑制盾牌的基石?；诒砻鏄酥疚铮琈DSC 的三種亞型，包括單核髓源性抑制細胞（M-MDSC）、多形核 MDSCs （PMN-MDSC）和早期 MDSC （eMDSC），已在小鼠和人類中進行了描述，其中eMDSCs是新定義的MDSCs，具有不成熟的表型和特殊的免疫抑制能力。以前，我們發(fā)現(xiàn)eMDSCs在乳腺癌組織中積累并在TIME中作為主要的免疫抑制細胞，通過誘導免疫逃避和促進腫瘤EMT來預測LBC患者的不良預后。此外，據(jù)報道，組成型激活的 PIK3CA 和缺失的 TP53 在頭頸癌中招募了 PMN-MDSC 的比例急劇增加。因此，MDSC 可能是協(xié)調 LBC 中 PIK3CAmut 腫瘤和 TIME 之間串擾的關鍵協(xié)調者，盡管具體機制仍有待闡明。
  
  研究結果
  
  在這項研究中，我們研究了原發(fā)性腫瘤組織、腫瘤細胞系和攜帶異種移植物的小鼠模型，以闡明 PIK3CAmut 相關抑制 TIME 發(fā)展的機制（圖 8A）。我們發(fā)現(xiàn)，與PIK3CAwt組織相比，5-LOX的較高表達與人PIK3CAmut LBC組織中更多的MDSC和更少的T細胞浸潤相關（圖8B）。同樣，在體內的PIK3CAmut LBC異種移植物中觀察到較高量的腫瘤內MDSC，較少的腫瘤內T細胞和較高水平的5-LOX表達（圖8C）。使用mIHC測定法在BRCA TMA隊列的LBC組織樣本中觀察到一致的結果。結合體外和體內實驗，我們證明 PIK3CAmut 通過以 STAT3 依賴性方式激活 5-LOX/LTB4 軸在 LBC 中啟動 AA 代謝重編程，這進一步募集了 MDSC 浸潤并抑制了 T 細胞的抗腫瘤功效（圖 8D）。
  
  致癌 PIK3CA 通過激活 LBC 腫瘤組織中的 5-LOX 來促進高 MDSC 浸潤免疫抑制特征。
  
  總之，該研究表明，通過抑制 cPLA2 和限制膳食脂肪來調節(jié) PIK3CAmut 腫瘤中 AA 水平會增加 NK 細胞的腫瘤內浸潤。同樣，近期多項臨床試驗將 MDSC 耗竭策略與免疫檢查點抑制劑相結合，并且使用聯(lián)合 ICB 療法治療乳腺癌提高了臨床治療效果。因此，我們希望這項工作可以帶來難治性晚期 LBC 患者聯(lián)合 ICB 治療的光明前景。
  
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