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  上海交大聯(lián)合同濟(jì)發(fā)文：揭示引起的結(jié)直腸癌進(jìn)展新機(jī)制
  
  2023-11-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月14日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)和同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical and Translational Medicine》上發(fā)表題為“Loss of SETD2 aggravates colorectal cancer progression caused by SMAD4 deletion through the RAS/ERK signalling pathway”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)SETD2介導(dǎo)的H3K36me3通過促進(jìn)SMAD4缺陷CRC中DUSP7的轉(zhuǎn)錄來抑制RAS/ERK信號通路，這為晚期CRC的治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是一種復(fù)雜多變的多步驟疾病，由基因突變和表觀遺傳改變相互作用引起。組蛋白 H3K36 三甲基轉(zhuǎn)移酶含 SET 結(jié)構(gòu)域2（SETD2）作為一種表觀遺傳信號分子，在 CRC 中的突變率為 5%。SETD2 表達(dá)在人 CRC 和用偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（AOM/DSS）處理的小鼠的發(fā)育中降低。SETD2 的缺失促進(jìn)了 CRC 的發(fā)展。SMAD 家族成員 4 （SMAD4）在 CRC 中的突變率為 14%，SMAD4 消融導(dǎo)致 CRC。SETD2 和 SMAD4 的共突變可預(yù)測晚期 CRC。然而，人們對 SETD2 和 SMAD4 的潛在協(xié)同作用知之甚少。
  
  組蛋白修飾是重要的表觀遺傳調(diào)控形式之一。含有 SET 結(jié)構(gòu)域2（SETD2）是已知的 H3K36 三甲基轉(zhuǎn)移酶，在 CRC 樣本中頻繁突變（5%）。 SETD2在 UC中的突變率高達(dá) 17%。SETD2介導(dǎo)的H3K36三甲基化參與一系列細(xì)胞過程，包括DNA損傷修復(fù)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控和選擇性剪接。SETD2包括幾個結(jié)構(gòu)域，其中SET結(jié)構(gòu)域發(fā)揮蛋白質(zhì)甲基轉(zhuǎn)移酶活性。據(jù)報道，SETD2在腫瘤中起抑制作用，如腎癌，胃癌，結(jié)腸癌和胰腺癌。SETD2 通過調(diào)節(jié)可變剪接體以抑制 WNT 通路上游的 DVL2 來抑制 WNT 信號通路并抑制小腸腫瘤的形成。SETD2 的缺失有助于侵襲性胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)展，SETD2 通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)因子來抑制腸上皮損傷， SETD2 還在抑制上皮愈合中發(fā)揮作用。此外，SETD2已在許多發(fā)育領(lǐng)域進(jìn)行了研究，涉及精子發(fā)育、V（D）J 重組、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化、MDS 相關(guān)白血病的發(fā)生和不良預(yù)后、肝脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)及其在胚胎發(fā)育中的作用。然而，H3K36 三甲基轉(zhuǎn)移酶 SETD2 在 TGF-β 信號缺陷誘導(dǎo)的 CRC 中的作用仍然未知。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了研究SETD2是否加劇了SMAD4-dificient CRC，我們首先查閱了TCGA數(shù)據(jù)庫中CRC的臨床數(shù)據(jù)樣本，并分析了CRC患者樣本中SETD2和SMAD4的表達(dá)水平及其與癌癥分期和生存率的關(guān)系。結(jié)果顯示，在CRC患者中，SETD2的突變率為5%，SMAD4的突變率為14%（圖1A）。TCGA數(shù)據(jù)庫顯示，CRC患者中SETD2和SMAD4 mRNA表達(dá)水平之間證實(shí)了一定的相關(guān)性（圖1B）。此外，晚期CRC患者的SETD2和SMAD4共突變率顯著增加（圖1C和D），而表現(xiàn)出SETD2和SMAD4共突變的患者的臨床生存過程較差（圖1E）。這些結(jié)果表明，SETD2和SMAD4的缺乏促進(jìn)了CRC向更晚期的進(jìn)展，強(qiáng)調(diào)了SETD2和SMAD4在CRC發(fā)病機(jī)制中的重要作用。
  
  晚期結(jié)直腸癌患者SETD2和SMAD4突變的共現(xiàn)率升高
  
  研究結(jié)論
  
  為了探討在沒有 SMAD4 的情況下，SETD2 缺陷是否促進(jìn)晚期 CRC，我們生成了具有腸上皮細(xì)胞（IEC）特異性 SETD2 和 SMAD4 突變的小鼠模型，我們發(fā)現(xiàn) SETD2 缺陷會加劇 SMAD4 突變型 CRC。從機(jī)制上講，我們的研究結(jié)果強(qiáng)調(diào) SETD2 是通過 RAS/ERK 信號通路在 SMAD4 缺陷 CRC 中的關(guān)鍵表觀遺傳調(diào)節(jié)因子。
  
  總之，研究結(jié)果表明，SETD2通過促進(jìn)SMAD4缺陷型CRC中DUSP7的轉(zhuǎn)錄來抑制RAS/ERK信號通路，為晚期CRC的治療提供潛在的治療靶點(diǎn)。
  
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