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  中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院發(fā)現(xiàn)癌癥治療潛在靶點
  
  2023-11-16 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月15日，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院研究團隊在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在線發(fā)表題為“Microcolin H, a novel autophagy inducer, exerts potent antitumour activity by targeting PITPα/β”的研究論文，研究人員發(fā)現(xiàn)高表達PITPα/β的胃癌患者總體生存期較短，這表明PITPα/β可能是癌癥治療的潛在靶點。此外，研究人員首次報道了Microcolin H直接作用于PITPα/β，并通過激活自噬在體外和體內(nèi)展示出良好的抗癌活性。
  
  研究背景
  
  全球范圍內(nèi)，癌癥是導(dǎo)致死亡的主要原因之一，也是數(shù)十年來增加預(yù)期壽命的較大障礙之一。僅在2020年，報告了驚人的1930萬例新癌癥病例，導(dǎo)致近1000萬人死亡。
  
  天然產(chǎn)物已經(jīng)成為開發(fā)用于對抗各種人類疾病藥物的寶貴資源，特別是抗癌化療藥物的研發(fā)。它們的貢獻是巨大的，并在抗癌斗爭中仍然具有巨大的潛力。Microcolin H是一種天然產(chǎn)物，能夠直接結(jié)合PITPα/β，并在不同類型的腫瘤細胞系上顯示抗增殖活性。
  
  自噬是一種基本的生理過程，在維持細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面起著至關(guān)重要的作用。細胞毒性自噬在抗癌研究領(lǐng)域具有巨大的潛力。大量證據(jù)支持增強自噬可能作為一種預(yù)防癌癥發(fā)展的措施，特別是在癌前病變中。一些已批準的藥物、實驗性藥物和天然化合物可以在不同類型的癌癥中誘導(dǎo)自噬。其他自噬誘導(dǎo)劑在與放療和化療聯(lián)合應(yīng)用時增加了癌細胞的死亡。因此，激活自噬可能作為一種有效的策略，并迫切需要開發(fā)新型更有效的自噬誘導(dǎo)劑用于癌癥治療。
  
  磷脂酰肌醇轉(zhuǎn)移蛋白（PITP）是一種豐富而普遍存在的可溶蛋白，在真核生物中廣泛分布。哺乳動物的PITPα和β能夠結(jié)合并從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）轉(zhuǎn)移磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰膽堿（PC）到各種細胞膜上。越來越多的證據(jù)表明，PITP可能是多種疾病的潛在治療靶點，如癌癥、神經(jīng)退行性疾病、杜興氏肌肉營養(yǎng)不良癥、炎癥和血管心臟病。
  
  PITPα/β在腫瘤組織中高度表達
  
  并與胃癌預(yù)后不良相關(guān)
  
  為了說明PITPα/β的表達與癌癥之間的潛在關(guān)系，研究人員在一個包含相鄰組織和腫瘤組織的人類胃癌樣本的組織微陣列（TMA）中進行了免疫組化（IHC）分析。結(jié)果顯示，腫瘤組織中的PITPα/β表達顯著高于相鄰組織。使用Kaplan-Meier生存分析評估了PITPα/β表達與胃癌預(yù)后之間的關(guān)系。共有875名胃癌患者根據(jù)PITPα（PITPα高=334，PITPα低=552）和PITPβ（PITPβ高=607，PITPβ低=268）的較佳分割值分為兩組。
  
  高PITPα表達伴隨著不良預(yù)后，PITPα高組的總體生存時間為24.8個月，而PITPα低組的總體生存時間為29.4個月（p值=0.016）。PITPβ高表達組顯示出更差的預(yù)后，總體生存期為25.5個月，而PITPβ低表達組為57.13個月 (p?=?6.5e-5)。首次進展生存期（FPS）和進展后生存期（PPS）分析顯示，較低的PITPα/β表達伴隨著延遲疾病進展的益處。這些結(jié)果表明，PITPα/β在胃癌患者中表達增加，并與不良預(yù)后相關(guān)。
  
  Microcolin H抑制癌細胞的增殖和遷移
  
  在合成了Microcolin H之后，研究人員證實了它在更廣泛的細胞系生長中的作用。所有細胞都經(jīng)過了48小時Microcolin H處理，并使用CCK-8試驗檢測細胞存活率。研究人員觀察到，不論癌癥類型如何，Microcolin H都顯示出顯著的細胞毒性作用。Microcolin H在胃癌細胞系（HGC27、AGS和MKN-28）中呈劑量依賴的顯著抗增殖作用，但在胃黏膜上皮細胞系GES-1中沒有顯示出作用。Microcolin H抑制了胃癌細胞系的生長曲線，并顯著降低了其形成集落的能力。研究人員還探究了Microcolin H是否會抑制胃癌細胞的遷移。經(jīng)過24小時Microcolin H處理后，與對照組相比，細胞遷移顯著受到抑制。這些結(jié)果表明Microcolin H在體外展示出強大的抗腫瘤活性。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)高表達PITPα/β的胃癌患者總體生存期較短，這表明PITPα/β可能是癌癥治療的潛在靶點。此外，研究人員首次報道了Microcolin H直接作用于PITPα/β，并通過激活自噬在體外和體內(nèi)展示出良好的抗癌活性。
  
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