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  川大華西學(xué)者發(fā)布抗擊胃癌新策略
  
  2023-11-15 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月12日，四川大學(xué)華西醫(yī)院羅奎、胡建昆共同通訊在《Advanced Science》上發(fā)表題為“Enzyme-Responsive Branched Glycopolymer-Based Nanoassembly for Co-Delivery of Paclitaxel and Akt Inhibitor toward Synergistic Therapy of Gastric Cancer”的研究論文，研究證明了通過(guò) AKT 抑制劑 capivasertib （CAP）抑制 AKT 表達(dá)以增強(qiáng)紫杉醇（PTX）對(duì) GC 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。組織蛋白酶 B 響應(yīng)性聚合物納米顆粒前藥系統(tǒng)用于 PTX 和 CAP 的共同遞送，從而產(chǎn)生聚合物納米藥物BPGP@CAP。PTX 和 CAP 的釋放是在溶酶體攝取 BPGP@CAP 時(shí)在組織蛋白酶 B 過(guò)表達(dá)的環(huán)境中觸發(fā)的。PTX 和 CAP 對(duì)殺死 GC 細(xì)胞的協(xié)同治療作用已通過(guò)體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)得到證實(shí)。機(jī)理研究表明，CAP可能抑制AKT表達(dá)，導(dǎo)致磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信號(hào)通路的抑制。令人鼓舞的是，CAP可以與PTX協(xié)同作用，在通過(guò)聚合物藥物遞送系統(tǒng)共同遞送后對(duì)GC發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用，并且該遞送系統(tǒng)有助于減少其毒副作用，這為治療GC提供了有效的治療策略。
  
  研究背景
  
  據(jù)報(bào)道，AKT抑制劑和化療藥物的組合可以協(xié)同觸發(fā)細(xì)胞凋亡并阻礙腫瘤生長(zhǎng)。Capivasertib （CAP）是一種高效的泛 AKT 激酶抑制劑，對(duì)三種不同亞型的 AKT 具有相當(dāng)?shù)囊种谱饔?。CAP 抑制 AKT 底物的磷酸化，從而阻斷 PI3K/AKT 信號(hào)通路。結(jié)果，細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制，細(xì)胞凋亡得到促進(jìn)。[然而，一些局限性，如水溶性差和生物利用度低，限制了其廣泛應(yīng)用。令人鼓舞的是，PTX 和 CAP 的聯(lián)合治療已被證明可以增強(qiáng) PTX 誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡水平，表明它們的組合可以為治療GC提供一種有前途的新方法。據(jù)報(bào)道，患者可以耐受AKT抑制劑和化療藥物的組合，但是，他們患有嚴(yán)重的毒副作用，如腹瀉、感染、中性粒細(xì)胞減少、皮疹和疲勞，這可能歸因于他們的藥代動(dòng)力學(xué)欠佳和在體內(nèi)的生物分布不良。因此，人們一直在尋求遞送AKT抑制劑和化療藥物的有效方法，以達(dá)到有效的組合治療效果并減少其副作用。
  
  研究進(jìn)展
  
  本研究提出了一種創(chuàng)新方法，利用2-乳糖酰胺乙基甲基丙烯酰胺（LAEMA）作為支鏈糖聚合物的關(guān)鍵構(gòu)建單元，設(shè)計(jì)和制備了用于PTX和CAP的酶響應(yīng)納米藥物遞送系統(tǒng)。該系統(tǒng)旨在精確靶向腫瘤細(xì)胞并控制PTX和CAP的釋放。如圖1所示，通過(guò)RAFT聚合和巰基-烯點(diǎn)擊反應(yīng)制備了基于LAEMA的支鏈聚合物骨架作為PTX前藥。這些框架表現(xiàn)出自組裝特性，并在自組裝過(guò)程中用于封裝 CAP。在遇到腫瘤細(xì)胞時(shí)，由于溶酶體中存在過(guò)表達(dá)的組織蛋白酶B，納米藥物系統(tǒng)發(fā)生快速崩解，從而釋放PTX和CAP。這種雙藥策略對(duì)GC表現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用：PTX通過(guò)抑制有絲分裂和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來(lái)阻礙腫瘤細(xì)胞增殖，CAP通過(guò)抑制PI3K/AKT通路來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。通過(guò)納米遞送系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)的令人鼓舞的治療增強(qiáng)強(qiáng)調(diào)了這種雙藥共遞送方法的潛力，即通過(guò)結(jié)合化療和AKT抑制來(lái)推進(jìn)GC治療的有前途的治療途徑。
  
  酶響應(yīng)性支鏈糖聚合物納米組裝體（BPGP@CAP）用于協(xié)同抗腫瘤治療的示意圖。支鏈聚（LAEMA）-GFLG-PTX前藥通過(guò)疏水-親水相互作用自組裝，該前藥將CAP封裝為AKT抑制劑，形成穩(wěn)定的納米組裝體，BPGP@CAP。通過(guò)增強(qiáng)的滲透性和保留（EPR）效應(yīng)，BPGP@CAP選擇性地積聚在腫瘤組織上。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，過(guò)表達(dá)的組織蛋白酶B觸發(fā)聚合物結(jié)構(gòu)中GFLG肽的特異性裂解，導(dǎo)致載體降解和伴隨的藥物釋放。釋放的 PTX 和 CAP 通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡協(xié)同發(fā)揮抗腫瘤作用。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究建立了組織蛋白酶B反應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)，利用可控的RAFT聚合和高效的點(diǎn)擊化學(xué)方法共同遞送PTX和CAP，旨在實(shí)現(xiàn)化療和靶向治療GC聯(lián)合治療的協(xié)同治療效果。BPGP@CAP納米組裝能夠通過(guò)EPR效應(yīng)將PTX和CAP靶向遞送至腫瘤部位，并在智能響應(yīng)腫瘤細(xì)胞溶酶體中過(guò)表達(dá)的組織蛋白酶B后，從BPGP@CAP中精確釋放PTX和CAP。釋放的CAP抑制AKT及其下游PI3K/AKT通路的表達(dá)，并與釋放的PTX協(xié)同作用，發(fā)揮增強(qiáng)的抗腫瘤作用。同時(shí)，PTX和CAP在這種基于糖聚合物的藥物遞送系統(tǒng)中遞送后，毒性顯著降低。因此，這種基于糖聚合物前藥的酶響應(yīng)納米藥物可用于多種治療藥物的共遞送，為GC治療提供了一種新的方法。
  
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