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  “銅抗癌”新進(jìn)展！北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院發(fā)文：揭示靶向肝癌的新策略
  
  2023-11-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  11月7日，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院梁軍教授和徐達(dá)教授共同通訊在《Cell Reports Medicine》上發(fā)表題為“Targeting the TCA cycle through cuproptosis confers synthetic lethality on ARID1A-deficient hepatocellular carcinoma”的論文，研究結(jié)果提供了ARID1A缺陷與線粒體呼吸損傷之間合成致死性的證據(jù)，表明銅治療是選擇性靶向ARID1A缺陷HCC的有前途的治療策略。
  
  研究背景
  
  肝癌是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因，也是全球第六大常見的癌癥類型，肝細(xì)胞癌（HCC）占肝癌病例的90%以上。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但由于晚期 HCC 病例具有高度的遺傳異質(zhì)性和缺乏特異性治療靶向突變，因此通常對常見的多激酶抑制劑或免疫檢查點抑制劑治療策略仍然難治。因此，需要開發(fā)新穎有效的方法來治療肝細(xì)胞癌。
  
  先進(jìn)的基因組分析技術(shù)越來越多地能夠識別和表征與癌癥發(fā)病和進(jìn)展相關(guān)的驅(qū)動突變和基因，允許臨床努力設(shè)計靶向活化癌基因的小分子抑制劑或阻斷抗體，以實現(xiàn)臨床獲益。長期以來，人們一直認(rèn)為ARID1A是一種腫瘤抑制基因，在HCC和其他癌癥類型中經(jīng)常發(fā)生突變。腫瘤抑制基因通常比癌基因更難靶向;因此，迄今為止，這些知識的臨床效用一直受到限制。然而，合成致死策略為確定由腫瘤抑制基因突變驅(qū)動的癌癥的治療靶點提供了機(jī)會。
  
  在這項研究中，我們進(jìn)行了無偏倚的 CRISPR-Cas9 篩選，以鑒定 ARID1A 和 TCA 循環(huán)之間的合成致死相互作用。具體來說，ARID1A缺乏導(dǎo)致葡萄糖代謝從糖酵解重編程為線粒體呼吸?；谶@些結(jié)果，我們提出，靶向 TCA 循環(huán)或 OXPHOS 的努力可能會導(dǎo)致開發(fā)一種治療 ARID1A 缺陷型 HCC 的可行方法。這些結(jié)果為這些癌癥患者的個性化和有效治療提供了一種有前途的方法。
  
  研究進(jìn)展
  
  關(guān)于合成致死基因?qū)?，?jù)報道，當(dāng)一個基因通過代償過程經(jīng)歷功能喪失時，癌癥會上調(diào)另一個基因。為了確認(rèn) ARID1A 與 TCA 周期相關(guān)基因之間的合成致死相互作用，接下來使用公共數(shù)據(jù)庫來分析基因表達(dá)，揭示 ARID1A mRNA和蛋白質(zhì)水平的降低（圖 2A）與癌癥類型中大多數(shù) TCA 周期相關(guān)基因表達(dá)的增加顯著相關(guān)，包括肝細(xì)胞癌。蛋白質(zhì)印跡結(jié)果還顯示，關(guān)鍵的TCA循環(huán)蛋白，包括烏頭酸酶2（ACO2）、脫氫酶復(fù)合物黃素蛋白亞基A（SDHA）和富馬酸水合酶（FH），在ARID1A-KO HCC細(xì)胞中上調(diào)（圖2B）。值得注意的是，通過恢復(fù)ARID1A缺陷細(xì)胞中的ARID1A表達(dá)，挽救了TCA循環(huán)蛋白的上調(diào)水平，這表明這些增加是ARID1A表達(dá)依賴性的，而不是潛在的脫靶效應(yīng)（圖2C）。對 102 份人 HCC 標(biāo)本進(jìn)行的免疫組織化學(xué) （IHC）實驗也表明，ARID1A 蛋白水平與 SDHA 的蛋白水平呈顯著負(fù)相關(guān)，SDHA 是該篩選中鑒定出的 TCA 循環(huán)相關(guān)基因的較佳候選基因（圖 2D）。合成致死基因被認(rèn)為是相互排斥的，因為這兩個基因的功能喪失終會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。值得注意的是，癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)庫中 ARID1A 和 SDHA、ACO2 或 FH 表達(dá)水平較低的患者表現(xiàn)出更好的預(yù)后結(jié)果（圖 2E），盡管 HCC 中 TCA 周期相關(guān)基因突變的相對罕見性排除了任何因果關(guān)系或顯著聯(lián)系的建立。
  
  ARID1A缺陷對HCC中TCA循環(huán)相關(guān)基因的依賴性
  
  接下來，這些發(fā)現(xiàn)通過基于細(xì)胞的體外實驗得到進(jìn)一步驗證，使用小干擾RNA（siRNA）構(gòu)建體敲低ACO2和SDHA的表達(dá)，因為它們是TCA循環(huán)相關(guān)基因，是該CRISPR篩選中確定的候選基因。然后監(jiān)測細(xì)胞生長和細(xì)胞死亡率，以評估與這些基因相關(guān)的合成致死表型。與上述發(fā)現(xiàn)一致，與對照細(xì)胞相比，敲除ACO2（圖2F和2H）或SDHA（圖2I和2K）導(dǎo)致ARID1A-KO HCC細(xì)胞增殖的顯著抑制。當(dāng)使用流式細(xì)胞術(shù)檢查這些細(xì)胞的存活率時，與WT親本相比，用這些siRNA構(gòu)建體轉(zhuǎn)染的ARID1A-KO細(xì)胞的細(xì)胞死亡率顯著增加（圖2G和2J）?？傊?，這些數(shù)據(jù)證實了ARID1A和TCA循環(huán)相關(guān)基因之間存在合成致死相互作用。
  
  研究結(jié)果
  
  在這項研究中，我們使用 ARID1A 缺陷的 HCC 細(xì)胞進(jìn)行 CRISPR-Cas9 合成致死性篩選，以確定治療攜帶 ARID1A 缺陷的 HCC 患者的方法。該策略表明，這些 ARID1A 缺陷的 HCC 細(xì)胞的存活高度依賴于與三羧酸（TCA）循環(huán)相關(guān)的基因。從機(jī)制上講，ARID1A 缺失抑制關(guān)鍵糖酵解相關(guān)基因 PKM 的表達(dá)，將細(xì)胞葡萄糖代謝從有氧糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)橐蕾?TCA 循環(huán)和氧化磷酸化。銅鱗病是最近定義的一種銅誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式，據(jù)報道直接靶向 TCA 循環(huán)。在這里，我們發(fā)現(xiàn)ARID1A缺陷的HCC細(xì)胞和異種移植腫瘤對銅治療高度敏感。
  
  圖形摘要
  
  總之，本研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了ARID1A與TCA循環(huán)相關(guān)基因之間的關(guān)系，該基因賦予HCC細(xì)胞合成致死性。隨后的多組學(xué)分析表明，ARID1A的缺失導(dǎo)致代謝重編程，使得這些腫瘤細(xì)胞依賴于TCA循環(huán)而不是糖酵解。因此，使用銅靶向 TCA 循環(huán)是治療 ARID1A 缺陷型 HCC 患者的一種有前途的有效手段。
  
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