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  浙大鄭樹(shù)森院士團(tuán)隊(duì)發(fā)文：揭示肝細(xì)胞癌治療新靶點(diǎn)和有效生物標(biāo)志物
  
  2023-10-27 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月25日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院鄭樹(shù)森/吳健研究團(tuán)隊(duì)在期刊《CLINICAL AND TRANSLATIONAL MEDICINE》上在線發(fā)表題為“N6-methyladenosine-modified circSTX6 promotes hepatocellular carcinoma progression by regulating the HNRNPD/ATF3 axis and encoding a 144 amino acid polypeptide”的研究論文，研究結(jié)果闡明了circSTX6及其編碼的circSTX6-144aa是HCC診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。靶向circSTX6可能是治療HCC的有效策略。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第三大與癌癥相關(guān)的死亡原因，每年估計(jì)有83萬(wàn)人死亡。盡管近年來(lái)在診斷方法、手術(shù)技術(shù)的顯著進(jìn)展以及靶向治療和免疫治療的出現(xiàn)方面取得了重大進(jìn)展，但HCC患者的長(zhǎng)期總體預(yù)后仍然不理想。由于對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的不完全理解，高轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率仍然是一個(gè)持續(xù)存在的挑戰(zhàn)。因此，有必要確定新的治療靶點(diǎn)，并深入了解調(diào)控HCC的分子機(jī)制，以提高治療效果。
  
  環(huán)狀RNA（circRNA）是一類(lèi)具有共價(jià)閉合環(huán)結(jié)構(gòu)的內(nèi)源性非編碼RNA（ncRNA）的特殊亞類(lèi)，引起了廣泛關(guān)注。由于其環(huán)狀結(jié)構(gòu)，circRNA表現(xiàn)出演化保守性、組織特異性表達(dá)和增強(qiáng)的穩(wěn)定性。越來(lái)越多的證據(jù)表明，circRNA在腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中起著積極的參與作用，并且自其發(fā)現(xiàn)以來(lái)，在HCC中作為miRNA海綿的作用已被廣泛報(bào)道。例如，circASAP1通過(guò)海綿miR-532-5p和miR-326來(lái)介導(dǎo)MAPK1和CSF-1信號(hào)通路，從而促進(jìn)HCC的肺轉(zhuǎn)移。因此，需要進(jìn)一步努力揭示circRNA在HCC中除了作為miRNA海綿之外的作用。
  
  N6-甲基腺苷（m6A）是真核生物RNA中常見(jiàn)的表觀遺傳修飾之一，由甲基轉(zhuǎn)移酶如甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3（METTL3）、METTL14和Wilm瘤相關(guān)蛋白1（WTAP）催化，被m6A結(jié)合蛋白如YTH結(jié)構(gòu)域含有家族蛋白（YTHDF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子2 mRNA結(jié)合蛋白（IGF2BP）識(shí)別，并由去甲基化酶包括脂肪質(zhì)量和肥胖相關(guān)蛋白（FTO）以及AlkB同源蛋白5（ALKBH5）去除。m6A修飾以多種方式調(diào)控RNA的代謝，包括轉(zhuǎn)運(yùn)、剪接、降解、穩(wěn)定性和翻譯等。越來(lái)越多的研究已經(jīng)建立了circRNA和m6A之間的關(guān)系。例如，m6A可以通過(guò)YTHDF2介導(dǎo)的內(nèi)切核酸酶剪切來(lái)調(diào)控circRNA的降解。ALKBH5介導(dǎo)的m6A修飾可以增加circCCDC134的穩(wěn)定性，促進(jìn)胃癌腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了m6A在多種癌癥中，包括HCC中，對(duì)circRNA調(diào)控的重要作用。然而，m6A調(diào)控的circRNA在HCC中的功能及其潛在機(jī)制需要進(jìn)一步研究。
  
  circSTX6在體外和體內(nèi)促進(jìn)肝細(xì)胞癌遷移侵襲
  
  通過(guò)創(chuàng)傷愈合和Transwell實(shí)驗(yàn)評(píng)估了circSTX6對(duì)HCC細(xì)胞遷移的影響。結(jié)果表明，circSTX6的下調(diào)抑制了MHCC97H、HCCLM3和Huh7細(xì)胞的遷移能力。此外，Transwell實(shí)驗(yàn)也顯示，缺乏circSTX6的HCC細(xì)胞的侵襲能力受到了影響。為了研究circSTX6在促進(jìn)遷移和侵襲方面的體內(nèi)功能，進(jìn)行了腫瘤轉(zhuǎn)移的尾靜脈實(shí)驗(yàn)。肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)量（每組n = 6）在circSTX6敲低組顯著減少，并且這一結(jié)果通過(guò)HE染色得到了確認(rèn)。相反，circSTX6的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了HCC細(xì)胞的遷移和侵襲，這在創(chuàng)傷愈合和Transwell實(shí)驗(yàn)中得到了證實(shí)。綜上所述，circSTX6在體外和體內(nèi)均促進(jìn)了HCC的遷移和侵襲。
  
  失調(diào)的circSTX6-ATF3軸推動(dòng)HCC的惡性發(fā)展
  
  為了確定circSTX6是否以ATF3介導(dǎo)的方式推動(dòng)HCC的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展，進(jìn)行了一系列的功能恢復(fù)實(shí)驗(yàn)。集落形成和CCK-8實(shí)驗(yàn)顯示，失去circSTX6降低了HCC細(xì)胞的增殖能力，而沉默ATF3逆轉(zhuǎn)了這一現(xiàn)象。類(lèi)似地，EdU實(shí)驗(yàn)的表型也得到了恢復(fù)。此外，ATF3的抑制部分減輕了circSTX6沉默引起的HCC細(xì)胞侵襲和遷移能力受損的現(xiàn)象。綜上所述，失調(diào)的ATF3可能解釋了由circSTX6驅(qū)動(dòng)的HCC的惡性行為。
  
  此外，我們還評(píng)估了circSTX6-ATF3軸與臨床相關(guān)性。通過(guò)qPCR確定了HCC隊(duì)列1中circSTX6和ATF3的表達(dá)。Pearson相關(guān)分析顯示circSTX6與ATF3呈負(fù)相關(guān)（r = -0.4741, p < 0.0001）。此外，我們根據(jù)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)（n = 369）檢測(cè)了HCC隊(duì)列中ATF3的表達(dá)，結(jié)果顯示ATF3在腫瘤組織中明顯下調(diào)。此外，通過(guò)HCC隊(duì)列2中circSTX6和ATF3的共染色實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大約85.2%高表達(dá)circSTX6的腫瘤組織弱表達(dá)ATF3，而76.9%弱表達(dá)circSTX6的腫瘤組織顯示更強(qiáng)的ATF3染色。一致地，ROC曲線顯示ATF3的AUC值為0.7921（p < 0.001），表明ATF3可以用于區(qū)分HCC腫瘤和正常組織。因此，circSTX6和ATF3的表達(dá)在HCC中呈負(fù)相關(guān)，circSTX6-ATF3軸可能是一個(gè)有前景的治療靶點(diǎn)。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，我們的研究闡明了circSTX6及其編碼的circSTX6-144aa是HCC診斷和預(yù)后的潛在生物標(biāo)志物。靶向circSTX6可能是治療HCC的有效策略。
  
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