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  山大齊魯研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)新型黑色素瘤治療方法
  
  2023-10-18 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  10月13日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Cell Death Discovery》上發(fā)表題為“DSE inhibits melanoma progression by regulating tumor immune cell infiltration and VCAN”的研究論文，研究結(jié)果表明，黑色素瘤組織中的DSE水平顯著降低，并且DSE的高表達(dá)抑制了黑色素瘤細(xì)胞的生物活性。在機(jī)制方面，DSE通過(guò)調(diào)控抗腫瘤免疫細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)VCAN的表達(dá)來(lái)抑制黑色素瘤的進(jìn)展。因此，激活黑色素瘤組織中的DSE-VCAN軸望成為一種新的黑色素瘤治療方法。
  
  研究背景
  
  皮膚硫酸酯酶（DSE）是一種C5副甲胺酸酶，它在將軟骨硫酸酯（CS）轉(zhuǎn)化為皮膚硫酸酯（DS）中起著關(guān)鍵作用。CS/DS鏈通過(guò)調(diào)節(jié)生長(zhǎng)因子、蛋白酶、細(xì)胞因子和趨化因子的運(yùn)動(dòng)和活性，對(duì)其功能的形成至關(guān)重要。
  
  先前的研究顯示，在某些類型的癌癥中，如膠質(zhì)瘤和鱗狀細(xì)胞癌，DSE通常在癌變過(guò)程中上調(diào)，并能夠調(diào)節(jié)癌細(xì)胞中的生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)。這些研究表明了DSE在腫瘤發(fā)生中的重要作用。然而，關(guān)于DSE在人類黑色素瘤中的表達(dá)和功能尚未報(bào)道。
  
  黑色素瘤是具侵襲性和危險(xiǎn)性的癌癥之一。這種癌癥常見(jiàn)的形式是皮膚黑色素瘤，它發(fā)生在皮膚上。受個(gè)體遺傳背景和紫外線輻射的影響，體細(xì)胞突變或基因缺陷的隨機(jī)積累導(dǎo)致正常的黑色素細(xì)胞變成惡性黑色素瘤。
  
  黑色素瘤起初表現(xiàn)為徑向生長(zhǎng)階段的病變，沿著表皮的淺層擴(kuò)散。如果在這個(gè)早期階段被診斷出來(lái)，局部病變可以通過(guò)手術(shù)成功切除。然而，黑色素瘤可以迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榇怪鄙L(zhǎng)階段，它侵襲真皮，然后轉(zhuǎn)移至淋巴和遠(yuǎn)處器官，如肺、肝臟和腦（分別為III期和IV期），而這些后期階段與中位5年生存率的顯著下降有關(guān)。因此，有必要探索導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)其他治療靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物以提高患者的生存率。
  
  DSE增強(qiáng)抗腫瘤免疫力
  
  鑒于DSE對(duì)抑制腫瘤生長(zhǎng)的強(qiáng)大能力我們推測(cè)它可能與抗腫瘤免疫的激活密切相關(guān)。基于TCGA黑色素瘤隊(duì)列數(shù)據(jù)的免疫浸潤(rùn)分析顯示，DSE與腫瘤組織的免疫浸潤(rùn)評(píng)分高度正相關(guān)。此外，DSE還與基質(zhì)評(píng)分顯著正相關(guān)。CIBERSORT分析進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，高DSE表達(dá)與CD8+T細(xì)胞、活化的CD4+記憶T細(xì)胞和M1巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)呈正相關(guān)，與M2型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)呈負(fù)相關(guān)。
  
  為進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)果，我們使用B16黑色素瘤細(xì)胞建立了小鼠皮下腫瘤模型，并通過(guò)流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行分析。過(guò)表達(dá)DSE的黑色素瘤顯示出較慢的腫瘤生長(zhǎng)和較低的腫瘤重量。此外，DSE的過(guò)表達(dá)顯著促進(jìn)了CD4+和CD8+T細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)。此外，DSE的過(guò)表達(dá)促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞中GZMB、TNF和IFNG等腫瘤殺手分子的過(guò)度表達(dá)，并抑制PD-1、TIM-3和LAG-3等抑制性分子的表達(dá)。
  
  此外，我們收集了黑色素瘤患者的腫瘤組織進(jìn)行免疫熒光染色。高表達(dá)DSE的腫瘤組織顯示較高水平的IFNG、GZMB和TNF表達(dá)。然而，DSE的表達(dá)與PD-1、TIM3和LAG3的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。這些結(jié)果表明，DSE通過(guò)促進(jìn)免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和免疫效應(yīng)分子的表達(dá)來(lái)抑制黑色素瘤的進(jìn)展。
  
  研究結(jié)果
  
  綜上所述，我們的結(jié)果表明，黑色素瘤組織中的DSE水平顯著降低，并且DSE的高表達(dá)抑制了黑色素瘤細(xì)胞的生物活性。在機(jī)制方面，DSE通過(guò)調(diào)控抗腫瘤免疫細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)和VCAN的表達(dá)來(lái)抑制黑色素瘤的進(jìn)展。因此，激活黑色素瘤組織中的DSE-VCAN軸望成為一種新的黑色素瘤治療方法。
  
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