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  四川大學(xué)華西醫(yī)院研究學(xué)者發(fā)布靶向癌癥新進(jìn)展
  
  2023-10-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在《Journal for Immuno Therapy of Cancer》上發(fā)表題為“Discovery of a glucocorticoid receptor (GR) activity signature correlates with immune cell infiltration in adrenocortical carcinoma”的研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，GR表達(dá)與ACC中的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞呈正相關(guān)。GRsig可作為預(yù)后生物標(biāo)志物，可能有助于預(yù)后預(yù)測和免疫治療反應(yīng)。因此，靶向GR信號(hào)通路可能是關(guān)鍵，應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行研究。
  
  研究背景
  
  腎上腺皮質(zhì)癌（ACC）是一種罕見的癌癥，全球每百萬人中有 0.5-2 例新發(fā)病例。ACC 的特征是病程侵襲性，盡管進(jìn)行了完全手術(shù)切除，但仍有近 2/3 的患者出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。晚期疾病的 5 年生存率約為 0%–15%。
  
  目前，根據(jù)一個(gè)局部晚期和轉(zhuǎn)移性腎上腺皮質(zhì)癌治療國際隨機(jī)試驗(yàn)（FIRM-ACT）試驗(yàn)，米妥坦單藥治療或米托坦+依托泊苷、多柔比星和順鉑仍然是復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性ACC的推薦標(biāo)準(zhǔn)治療，提供了一種有希望的治療選擇，但總體生存期（OS）沒有顯著改善。鑒于化學(xué)抗性特性和缺乏有效的治療靶點(diǎn)，迫切需要探索新的治療方式以延長患者壽命。通過激活免疫反應(yīng)的免疫療法是治療多種癌癥的新革命性療法。然而，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示ACC患者的抗腫瘤活性適中，在不同病例中具有異質(zhì)性的反應(yīng)率和生存獲益。因此，了解損害癌癥免疫療法療效的分子和致癌途徑對(duì)于制定改善免疫療法的策略和選擇將從該治療中受益的患者非常重要。
  
  研究設(shè)計(jì)
  
  為了對(duì)GR信號(hào)傳導(dǎo)與ACC免疫特征之間的相互作用提供新的見解，我們利用免疫熒光和生物信息學(xué)分析全面分析了原發(fā)性ACC腫瘤中CD4 T細(xì)胞、CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞、CD16細(xì)胞毒性自然殺傷（NK）細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的表達(dá)和浸潤。此外，我們使用源自初級(jí)ACC轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的GR靶向基因網(wǎng)絡(luò)鑒定了GR活性特征（GRsig）。隨后，我們利用生物信息學(xué)算法評(píng)估了GRsig與腫瘤微環(huán)境的相關(guān)性及其對(duì)ACC患者的預(yù)后價(jià)值?？傊?，我們的研究結(jié)果可以增強(qiáng)我們對(duì)GR轉(zhuǎn)錄活性在免疫微環(huán)境中的重要作用和ACC侵襲性的理解，從而促進(jìn)提高免疫治療效果的策略的開發(fā)。
  
  研究結(jié)果
  
  本研究，GR在90%的ACC腫瘤中表達(dá)，CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞是ACC標(biāo)本中常見的浸潤細(xì)胞類型（88%，8.6個(gè)細(xì)胞/高倍視野）。GR表達(dá)與CD8+T細(xì)胞（Phi=0.342，p<0.001）、CD4+T細(xì)胞（Phi=0.280，p<0.001）、NK細(xì)胞（Phi=0.280，p<0.001）、巨噬細(xì)胞（Phi=0.285，p<0.001）和樹突狀細(xì)胞（Phi=0.397，p<0.001）浸潤呈正相關(guān)。聚類熱圖分析還顯示GR高表達(dá)腫瘤中的高免疫細(xì)胞浸潤和GR低腫瘤中的低免疫細(xì)胞浸潤。高GR表達(dá)和高免疫細(xì)胞浸潤與更好的生存率顯著相關(guān)。糖皮質(zhì)激素過量與免疫細(xì)胞豐度低和預(yù)后不良有關(guān)。包含 n=34 個(gè) GR 相關(guān)基因的 GRsig 源自基因表達(dá)綜合/癌癥基因組圖譜（TCGA）數(shù)據(jù)集，并用于定義 TCGA 隊(duì)列中的兩種 GRSIG 相關(guān)亞型。我們證明了兩種亞型在免疫景觀和臨床結(jié)果方面的明顯差異。
  
  綜上所述，GR表達(dá)與ACC中的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞相關(guān)。此外，本文發(fā)現(xiàn)的GRsig與腫瘤免疫微環(huán)境和ACC存活率患者有明顯關(guān)聯(lián)，可作為ACC的穩(wěn)健預(yù)后特征，有助于預(yù)測患者預(yù)后和對(duì)免疫治療的反應(yīng)。因此，靶向GR信號(hào)通路可能會(huì)改善ACC的臨床結(jié)果和免疫功效。
  
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