腎透明細(xì)胞癌（ccRCC）是腎細(xì)胞癌中常見的病理類型，占腎細(xì)胞癌總數(shù)的70%左右，也是腎細(xì)胞癌中預(yù)后較差的病理類型之一。對(duì)于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的或者手術(shù)后復(fù)發(fā)的晚期ccRCC患者目前多采用靶向藥物治療。盡管靶向藥物有效地提高了患者的總體生存時(shí)間和無進(jìn)展生存時(shí)間，但是靶向治療終難以避免腫瘤耐藥的出現(xiàn)而導(dǎo)致治療失敗。因此明確靶向藥物耐藥機(jī)制，挖掘新的藥物作用靶點(diǎn)，從而逆轉(zhuǎn)靶向治療耐藥對(duì)于改善患者生存，提高患者生活質(zhì)量具有重要價(jià)值。
近日，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院王陳繼團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉、戴波團(tuán)隊(duì)和西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院徐富江團(tuán)隊(duì)合作，在 Cancer Research 期刊發(fā)表了題為：DPP9 Stabilizes NRF2 to Suppress Ferroptosis and Induce Sorafenib Resistance in Clear Cell Renal Cell Carcinoma 的研究論文。
該研究揭示了DPP9通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合KEAP1，穩(wěn)定NRF2蛋白水平，激活氧化應(yīng)激信號(hào)，抑制細(xì)胞鐵死亡，從而誘導(dǎo)了ccRCC靶向治療耐藥。
NRF2一直以來被稱為“The master of ROS”，具有廣泛的抗氧化作用，是調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激的關(guān)鍵基因。在正常生理?xiàng)l件下，NRF2主要受到E3泛素連接酶KEAP1的負(fù)向調(diào)控，KEAP1識(shí)別并促進(jìn)NRF2的泛素化降解，將NRF2蛋白控制在一個(gè)很低的水平，當(dāng)遇到來自外源或內(nèi)源的應(yīng)激時(shí)，KEAP1的半胱氨酸基團(tuán)可以被升高的ROS修飾，進(jìn)而自身結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，對(duì)NRF2的結(jié)合力減弱，導(dǎo)致游離在細(xì)胞質(zhì)中的NRF2含量增加，過多的NRF2會(huì)轉(zhuǎn)移入核啟動(dòng)下游對(duì)抗氧化應(yīng)激的靶基因的轉(zhuǎn)錄（例如HMOX1），因此在氧化壓力刺激下NRF2是保護(hù)正常組織細(xì)胞生存的關(guān)鍵調(diào)控基因。然而NRF2也是一把“雙刃劍”，越來越多的文獻(xiàn)報(bào)道，NRF2的失衡與多種腫瘤疾病進(jìn)展及藥物治療耐藥明確相關(guān)，NRF2還可以通過抑制鐵死亡信號(hào)通路介導(dǎo)多種化療藥物和靶向藥物的耐藥。在少部分腫瘤中，KEAP1失活突變或NRF2激活突變，可導(dǎo)致NRF2逃逸KEAP1介導(dǎo)的泛素化降解，NRF2蛋白穩(wěn)定并激活下游信號(hào)通路。但是在KEAP1/NRF2野生型腫瘤細(xì)胞中，NRF2信號(hào)通路是如何激活的？目前認(rèn)識(shí)還不夠深入。
DPP9是二肽基肽酶家族的一個(gè)成員，該家族能夠在脯氨酸N端位點(diǎn)切割二肽。文獻(xiàn)報(bào)道DPP9在多種腫瘤（包括肝細(xì)胞癌、卵巢癌、結(jié)腸直腸癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌）中異常高表達(dá)，并且與不良的臨床預(yù)后及化療耐藥相關(guān)。但是其具體作用機(jī)制目前尚不明確。
在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，在ccRCC中，DPP9的mRNA和蛋白水平均顯著上調(diào)，并且DPP9高表達(dá)與ccRCC患者的腫瘤分期和不良預(yù)后正相關(guān)。通過親和純化法分離DPP9蛋白復(fù)合體，質(zhì)譜分析的方法探索新的DPP9結(jié)合蛋白，研究人員發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了KEAP1與DPP9存在蛋白水平相互作用，KEAP1通過識(shí)別DPP9蛋白序列中的一個(gè)保守KEAP1結(jié)合基序（ESGE）與DPP9相互作用，而DPP9通過該結(jié)合位點(diǎn)與NRF2競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合KEAP1，阻斷了KEAP1介導(dǎo)的對(duì)NRF2泛素化降解，促進(jìn)NRF2介導(dǎo)的氧化應(yīng)激通路，降低細(xì)胞ROS水平，并且這種作用不依賴于DPP9的肽酶活性。
進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DPP9過表達(dá)導(dǎo)致NRF2蛋白穩(wěn)定進(jìn)而上調(diào)SLC7A11，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞鐵死亡耐受。鑒于索拉非尼對(duì)ccRCC的抑制效果部分是通過抑制SLC7A11，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞鐵死亡來實(shí)現(xiàn)的，研究團(tuán)隊(duì)分別在體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及類器官模型中驗(yàn)證了在腫瘤中敲除DPP9可以部分逆轉(zhuǎn)索拉非尼耐藥的發(fā)生。
模式圖：DPP9調(diào)控KEAP1-NRF2通路促進(jìn)ccRCC腫瘤發(fā)生發(fā)展和耐藥的機(jī)制
研究團(tuán)隊(duì)對(duì)該研究的價(jià)值進(jìn)行了探討，對(duì)于DPP9高表達(dá)的ccRCC患者，可嘗試通過小分子化合物阻斷DPP9與KEAP1之間的相互作用，抑制NRF2的信號(hào)的過度激活，從而部分逆轉(zhuǎn)靶向治療耐藥。該項(xiàng)工作首次提出了DPP9是ccRCC中KEAP1-NRF2途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，并為后續(xù)逆轉(zhuǎn)靶向治療耐藥提供了新的理論依據(jù)。
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