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曹雪濤團隊再發(fā)文:揭秘肝癌新機制
2023-09-25
來源:轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
9月22日,海軍軍醫(yī)大學(xué)侯晉及曹雪濤共同通訊在《Cell Death & Disease》在線發(fā)表題為“Mitochondrial IRG1 traps MCL-1 to induce hepatocyte apoptosis and promote carcinogenesis”的研究論文,研究發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)線粒體IRG1促進肝細胞凋亡和隨后的肝癌發(fā)生,這為預(yù)防肝損傷和HCC提供了機制見解和潛在靶點。
研究背景
肝細胞癌(HCC)是普遍的原發(fā)性肝惡性腫瘤,發(fā)病率和死亡率都在增加。乙型或丙型肝炎病毒感染、代謝性脂肪肝、黃曲霉毒素B1暴露和過量飲酒是HCC癌變的主要危險因素。HCC的病理生理學(xué)由多步驟過程組成,積累的證據(jù)支持細胞死亡與肝癌發(fā)生之間有著千絲萬縷的聯(lián)系。在健康的肝臟中,大多數(shù)肝細胞處于靜息期,沒有明顯的細胞死亡。這種靜息狀態(tài)可能被病毒、代謝、毒性或免疫損傷破壞,從而誘導(dǎo)肝細胞死亡。反復(fù)的肝細胞死亡導(dǎo)致剩余肝細胞的代償性增殖,終可能引發(fā)肝癌發(fā)生。。因此,過度的肝細胞死亡被認為是急性和慢性肝病的關(guān)鍵驅(qū)動因素,也是疾病結(jié)局的重要決定因素。因此,細胞死亡、肝損傷和隨后的肝癌發(fā)生的機制需要進一步深入研究。
為了研究IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用,我們采用化學(xué)致癌物二乙基亞硝胺(DEN)誘導(dǎo)的HCC小鼠模型,發(fā)現(xiàn)DEN給藥顯著增強了肝細胞中IRG1的表達,肝IRG1的敲除顯著抑制了DEN誘導(dǎo)的HCC,表明IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在腫瘤促進作用。因此,本研究重點探討了肝IRG1在肝細胞癌致癌中的作用及其機制,以期為預(yù)防肝細胞癌提供機制見解和潛在靶點。
研究進展
為了研究IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用,我們使用DEN誘導(dǎo)的HCC小鼠模型,并檢查了化學(xué)致癌物DEN給藥時IRG1的表達。DEN在肝臟中mRNA和蛋白質(zhì)水平上顯著增強IRG1表達,在注射后約48小時達到峰值,表明DEN誘導(dǎo)的IRG1處于肝損傷期(圖1A,B)。分離原代肝細胞,測定DEN誘導(dǎo)的肝實質(zhì)細胞IRG1表達(圖1C)。此外,使用肝毒性對乙酰氨基酚(APAP),經(jīng)肝細胞色素P450系統(tǒng)代謝為DEN引起肝損傷,我們發(fā)現(xiàn)肝損傷期間肝臟IRG1表達也顯著增強。因此,這些數(shù)據(jù)確定了DEN誘導(dǎo)的肝損傷期間增強的肝IRG1表達,并暗示IRG1在肝癌發(fā)生中的潛在作用。
肝細胞中DEN誘導(dǎo)的IRG1促進肝癌發(fā)生
然后,我們構(gòu)建了肝細胞特異性IRG1敲除(Irg1hep-/-)小鼠,并確認了分離的原代肝細胞中耗盡的IRG1表達。使用DEN誘導(dǎo)的肝癌發(fā)生小鼠模型,我們發(fā)現(xiàn)DEN誘導(dǎo)的HCC被肝細胞特異性IRG1缺乏癥顯著抑制(圖1D,E)。此外,使用STAM肝癌發(fā)生模型與鏈脲佐菌素和高脂肪飲食,這是現(xiàn)有肝癌發(fā)生小鼠模型中分子與人HCC相似的,誘導(dǎo)的HCC在Irg1hep-/-小鼠中也受到顯著抑制(圖1F,G),并且在STAM誘導(dǎo)過程中肝臟Irg1表達增加。結(jié)合肝損傷期間增強的IRG1,我們確定誘導(dǎo)的肝IRG1表達促進了肝癌發(fā)生。
研究結(jié)果
在與我們的發(fā)現(xiàn)相容的簡單的模型中,我們提出肝細胞中的IRG1表達在肝損傷期間顯著增加,并且誘導(dǎo)的IRG1促進肝細胞的凋亡和隨后的肝癌發(fā)生。在機制上,誘導(dǎo)線粒體IRG1捕獲抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1與促凋亡Bim之間的相互作用,進而促進Bim的激活和下游Bax的線粒體易位,從而釋放細胞色素c以啟動內(nèi)在線粒體凋亡(圖7)??傊?,我們發(fā)現(xiàn)肝損傷期間線粒體中誘導(dǎo)的IRG1是促進肝細胞凋亡和隨后肝癌發(fā)生的重要機制。
化學(xué)致癌物誘導(dǎo)線粒體IRG1促進肝細胞凋亡及后續(xù)肝癌發(fā)生的工作模型。DEN誘導(dǎo)的線粒體IRG1捕獲抗凋亡MCL-1以抑制MCL-1與促凋亡Bim之間的相互作用,進而促進Bim的激活和下游Bax的線粒體易位,從而釋放細胞色素c以啟動內(nèi)在線粒體凋亡和隨后的肝癌發(fā)生。
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