淋巴瘤新藥為患者深度緩解提供優(yōu)解
新藥的不斷出現(xiàn)使慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）治療模式不斷發(fā)展，而布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）的出現(xiàn)，使CLL/SLL治療模式從化學(xué)免疫治療為主的有限期治療進入BTKi的無限期治療。隨著抗CD20單克隆抗體、BCL-2抑制劑等靶向藥物的加入，CLL/SLL治療模式的一個熱點是向以BTKi為基礎(chǔ)的有限療程聯(lián)合治療模式轉(zhuǎn)變。
BTKi聯(lián)合化學(xué)免疫治療，是一種新型可及的方案。國外新近研究指出，該方案5年的長期隨訪結(jié)果和國內(nèi)近3年的隨訪結(jié)果均顯示該方案對于沒有高危不良因素（TP53突變和/或缺失、復(fù)雜核型等）的患者療效顯著，緩解更深，可實現(xiàn)停藥并長期生存。
奧布替尼具有更高的CR率、更深的緩解深度，助力更穩(wěn)停藥。奧布替尼有限療程/固定周期聯(lián)合方案探索研究已顯現(xiàn)出良好結(jié)果，可作為有限療程聯(lián)合治療方案的優(yōu)良組合。
9月15日是世界淋巴瘤日，為了解當(dāng)前淋巴瘤治療的新進展，《中國科學(xué)報》記者專訪了江蘇省人民醫(yī)院血液科主任李建勇教授。
《中國科學(xué)報》：目前，有限療程/固定周期治療已成為CLL研究探索的熱點。相較于持續(xù)治療，有限療程/固定周期治療模式在CLL治療中有何意義？這種模式是否會成為未來CLL治療的主要模式？
李建勇：CLL/SLL有限療程/固定周期治療廣義上有兩種模式。第一種模式是確定好治療周期數(shù)的有限療程，如既往化學(xué)免疫治療的FCR、BR方案等。在新藥范疇下，該治療模式被列入臨床試驗和指南推薦中，包括比較BCL-2抑制劑聯(lián)合CD20的CLL14研究的一年期有限療程，或BTKi和BCL-2抑制劑的CAPTIVATE研究與GLOW研究整體治療模式。
第二種模式更進一步，是微小殘留病灶（MRD）驅(qū)動下的有限療程，不光看患者的整體治療效果，更注重患者在治療過程當(dāng)中所達到的緩解深度，根據(jù)設(shè)定的終點確定有限周期治療的時間長度。如果早期達到深度緩解，該部分患者可能接受治療的時間長度會更短，達到停藥的時間長度會更長，所以這是一個非常有意義的探索的方向。
CLL治療在進入靶向治療時代之后，特別是BTKi單藥治療模式帶來的長期藥物暴露可能會存在藥物耐受性、經(jīng)濟負擔(dān)等問題，因此一些年輕患者或老年體能狀態(tài)較好的患者，對有限周期/固定周期的需求不斷提高。未來CLL治療過程當(dāng)中，整體治療模式會逐漸變成主要模式之一。
《中國科學(xué)報》：目前都有哪些有限療程/固定療程的方案？其中BTKi聯(lián)合免疫化療的固定療程方案是否有其現(xiàn)實價值？
李建勇：在新藥時代下，有限療程/固定療程主要分三大類。第一類是BTKi聯(lián)合化學(xué)免疫治療，實際上在2016—2017年，美國MD Anderson中心已運用和探索；第二類是BTKi聯(lián)合BCL-2抑制劑，或者在此基礎(chǔ)上加CD20抗體，已開展多個Ⅲ期隨機臨床以及Ⅱ期單臂探索性研究；第三類是BCL-2抑制劑聯(lián)合CD20抗體，主要以CLL14研究和MURANO研究作為代表性研究。
BTKi聯(lián)合化學(xué)免疫治療具有重大的現(xiàn)實價值。首先，患者接受BTKi聯(lián)合BCL-2抑制劑，經(jīng)濟負擔(dān)較重。其次，BTKi聯(lián)合FCR方案，不論IGHV是否突變，如不合并TP53異常，臨床實際上有等價的療效。同樣，在BTKi聯(lián)合FCG方案的早期探索隊列中，特別是在體能狀態(tài)良好的IGHV突變患者中，3個療程聯(lián)合化學(xué)免疫治療，就能達到較高的MRD陰性，絕大部分患者能夠達到一年期的停藥狀態(tài)進入隨訪。因此，不管是結(jié)合中國國情，還是結(jié)合療效數(shù)據(jù)，有限療程/固定療程都有進一步探索的價值。
《中國科學(xué)報》：探索不同藥物聯(lián)合進行有限療程/固定周期治療已成趨勢，奧布替尼聯(lián)合FCG的有限療程方案也是備受關(guān)注的聯(lián)合方案之一，這個方案的理論依據(jù)是什么？
李建勇：奧布替尼是第二代BTKi，相較第一代，臨床研究數(shù)據(jù)證實其不良反應(yīng)事件相對少，特別是心臟不良反應(yīng)事件；此外，在同樣的隨訪時間內(nèi)，從單藥BTKi角度，完全緩解（CR）率以及MRD陰性獲得存在優(yōu)勢。當(dāng)奧布替尼聯(lián)合FCG治療后，隨著第三代CD20抗體（奧妥珠單抗）的加入，從MRD陰性和CR率看，有更進一步的協(xié)同和提升作用。同樣奧布替尼可能并不會影響到CD20抗體的ADCC（抗體依賴的細胞毒性）作用。因此，奧布替尼有限療程聯(lián)合治療方案在整體療效上有比較突出的效果。
目前該臨床研究進展非常順利，即將入組結(jié)束。初步的CR率和MRD的效果分析顯示出令人滿意的治療效果。期待在長期隨訪之后，真正看到從這個方案當(dāng)中獲益，并達到臨床治愈的患者。
《中國科學(xué)報》：患者對于免疫化療聯(lián)合方案接受度如何？哪些CLL患者適合采用聯(lián)合免疫化療的固定周期治療？面對多藥聯(lián)合方案，如何更好地管理患者？
李建勇：目前，很多患者都在關(guān)注和問詢聯(lián)合免疫化療。在進行聯(lián)合免疫化療的固定周期治療之前，應(yīng)對患者的合并癥、體能狀態(tài)、合并用藥等進行詳細的調(diào)查和思考。聯(lián)合化學(xué)免疫治療適用于年輕的、體能狀態(tài)良好、沒有明確合并癥的患者。當(dāng)然，年齡在65~75歲之間，如果沒有合并癥且體能良好，實際上也可以挑戰(zhàn)，并聯(lián)合BR（苯達莫司汀和美羅華組合的化療）等方案。
在多藥強強聯(lián)合的方案中，關(guān)注患者的預(yù)防用藥、依從性、整體支持治療等都非常重要?？傮w而言，聯(lián)合治療方案在有效和安全的情況下，隨著應(yīng)用例數(shù)越來越多，經(jīng)驗不斷累積，將讓更多的患者獲益。
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