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  上海交大研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)鐵死亡新機(jī)制提供結(jié)直腸癌治療新策略
  
  2023-09-13 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  9月4日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院李曉波團(tuán)隊(duì)在《Cell Death & Disease》上發(fā)表研究論文“Knockdown of ANXA10 induces ferroptosis by inhibiting autophagy-mediated TFRC degradation in colorectal cancer”，揭示了ANXA10在鐵死亡中的機(jī)制，并表明它可能作為鋸齒狀通路結(jié)直腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見(jiàn)癌癥，也是癌癥死亡的第二大原因。除了傳統(tǒng)的腺瘤-癌序列外，鋸齒狀通路是通向結(jié)直腸癌的另一個(gè)主要通路。該通路的特征是存在SL作為癌前病變。然而，以前結(jié)直腸SL被誤解為無(wú)害病變，并被歸類為HPs]。在過(guò)去的十年中，密集的研究表明SL是“間質(zhì)性癌”的主要原因之一。約25%的散發(fā)性結(jié)直腸癌通過(guò)SL發(fā)展。根據(jù)發(fā)布的新WHO胃腸道腫瘤分類（第2019版），結(jié)直腸SL分為四類：HP、無(wú)柄鋸齒病變（SSL）和無(wú)柄鋸齒病變伴發(fā)育不良（SSLD）、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（TSAs）和未分類SL。其中，SSL被認(rèn)為具有惡性潛力，在短時(shí)間內(nèi)迅速發(fā)展為CRC。然而，SSL和鋸齒狀癌通路發(fā)展的機(jī)制仍然知之甚少。
  
  膜聯(lián)蛋白A10（ANXA10，A10）是鈣依賴性磷脂結(jié)合蛋白家族的成員，其功能尚未確定。一些研究發(fā)現(xiàn)ANXA10在結(jié)腸SSL和MSI-H CRC中特異性高表達(dá)，但其作用機(jī)制尚未深入研究。在其他不同的癌癥中，ANXA10具有不同的作用，在某些癌癥中高表達(dá)，例如黑色素瘤，肝外膽管癌，食管上皮鱗狀細(xì)胞癌和口腔癌，與預(yù)后較差有關(guān)，而它在其他癌癥中充當(dāng)保護(hù)因子，例如肝癌，前列腺癌，和膀胱癌。因此，ANXA10在SSL和CRC中的作用需要進(jìn)一步研究。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了研究鋸齒狀通路的特征，我們對(duì)十二對(duì)SSL和相應(yīng)的NC進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序（RNA-seq）。PCA分析顯示SSL和NC組之間存在顯著差異（圖1A）。我們進(jìn)行了差異分析，并使用|log2FoldChange|值>1.5和P <0.05標(biāo)準(zhǔn)鑒定了不同表達(dá)的基因（DEG），發(fā)現(xiàn)ANXA10在SSL中顯著上調(diào)（圖1B）。
  
  ANXA10在鋸齒狀通路中特異性過(guò)表達(dá)，與預(yù)后不良有關(guān)。
  
  鑒于ANXA10在SSL中的高表達(dá)，我們進(jìn)一步檢查了其在CRC患者中的表達(dá)水平。對(duì)TCGA-COAD和GEO數(shù)據(jù)庫(kù)的分析表明，高ANXA10表達(dá)的CRC患者的預(yù)后比低表達(dá)的患者差（P = 0.047）（圖1C）。此外，ANXA10在BRAF突變型CRC（BRAFmut CRC）中的表達(dá)明顯高于BRAF野生型（BRAFwt CRC）（P <0.0001;圖 1D， E）。此外，ANXA10在位于右結(jié)腸的CRC中表達(dá)水平高于左側(cè)結(jié)腸（圖1F，G），這與SSL和BRAF突變的CRC在右側(cè)更頻繁地發(fā)生的事實(shí)一致。
  
  我們還對(duì)鋸齒狀病變進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了鋸齒狀病變特異性上皮細(xì)胞亞群（Epi-SL）（圖1H）。有趣的是，ANXA10在Epi-SL中高表達(dá)，而在正常亞群（如吸收性上皮細(xì)胞和杯狀細(xì)胞）中表達(dá)較低。免疫組織化學(xué)染色顯示，ANXA10在SSL和BRAFmut CRC病變部位的隱窩中特異性上調(diào)（圖1I）。
  
  研究結(jié)果
  
  我們對(duì)成對(duì)的SSL和相應(yīng)的正常對(duì)照（NC）樣品進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序。利用生物信息學(xué)方法評(píng)估ANXA10在CRC中的表達(dá)。我們?cè)贑RC細(xì)胞中敲低并過(guò)表達(dá)ANXA10，以檢查其對(duì)細(xì)胞惡性能力的影響。還評(píng)估了ANXA10對(duì)裸鼠異種移植腫瘤細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移的影響。此外，我們使用定量聚合酶鏈反應(yīng)、蛋白質(zhì)印跡和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)活性氧（ROS）、脂質(zhì)ROS和細(xì)胞內(nèi)Fe2+來(lái)測(cè)量鐵死亡。免疫印跡和免疫熒光染色用于檢測(cè)自噬。我們發(fā)現(xiàn)，與NC相比，ANXA10在SSL中顯著過(guò)度表達(dá)。ANXA10在BRAF突變型CRC中也高表達(dá)，并且與預(yù)后不良有關(guān)。ANXA10敲低降低了CRC細(xì)胞的存活、增殖和遷移能力。敲低ANXA10抑制小鼠CRC細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。ANXA10敲低增加了轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（TFRC）蛋白水平，并導(dǎo)致GSH / GSSG下調(diào)，增加細(xì)胞中的Fe2+，MDA濃度以及ROS和脂質(zhì)ROS。敲低ANXA10抑制了TFRC降解，并伴隨著自噬通量的積累和SQSTM1的增加。Fer-1拯救了ANXA10敲低細(xì)胞系的遷移和活力。
  
  簡(jiǎn)而言之，ANXA10的敲低通過(guò)抑制自噬介導(dǎo)的TFRC降解來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡，從而抑制CRC進(jìn)展。本研究揭示了ANXA10在鐵死亡中的機(jī)制，表明它可能作為鋸齒狀通路結(jié)直腸癌的潛在治療靶點(diǎn)。
  
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