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  中山大學研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗治療直腸癌產(chǎn)生耐藥性的潛在機理
  
  2023-09-01 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學網(wǎng)
  
  8月24日，中山大學潘志忠，林俊忠和彭健宏共同通訊在《Autophagy》在線發(fā)表題為“Tumor-derived lactate promotes resistance to bevacizumab treatment by facilitating autophagy enhancer protein RUBCNL expression through histone H3 lysine 18 lactylation (H3K18la) in colorectal cancer”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)CRC腫瘤環(huán)境中積累了乳酸，并充當了組蛋白乳?；牡孜铮@一過程在缺氧條件下通過細胞增強的糖酵解進一步誘導。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌（CRC）是全球第三大常見的惡性腫瘤，占所有癌癥死亡人數(shù)的近8.5%。復發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移仍然是CRC患者治療失敗和死亡的主要原因。診斷時，20%-30%的患者患有同步肝轉(zhuǎn)移，50%-75%的CRC患者發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。據(jù)估計，70-80% 的晚期結(jié)直腸癌病例起初被定義為不可切除，其5年總生存率（OS）低于 10%。
  
  目前，雙聯(lián)或三聯(lián)化療方案與靶向治療（包括抗血管生成治療）的應(yīng)用已將反應(yīng)率提高到60%-70%，增加了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存率。貝伐珠單抗，特異性靶向VEGFA（血管內(nèi)皮生長因子A）以抑制VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）-VEGFR（血管內(nèi)皮生長因子受體）信號傳導，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線和二線治療中起著至關(guān)重要的作用。盡管抗血管生成治療改善了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的臨床結(jié)局，但大多數(shù)患者表現(xiàn)出內(nèi)在或獲得性耐藥性，終總體獲益有限。因此，探索CRC細胞對抗血管生成治療耐藥的機制至關(guān)重要，這可能會改善轉(zhuǎn)移性CRC的預后。
  
  在實體瘤中，發(fā)現(xiàn)抗血管生成治療引起的瘤內(nèi)缺氧區(qū)域與治療耐藥有關(guān)。缺氧誘導癌細胞的代謝改變，作為對營養(yǎng)剝奪的適應(yīng)性反應(yīng)，這會影響抗血管生成治療期間對缺氧誘導細胞死亡的易感性。增強糖酵解是缺氧期間關(guān)鍵的代謝改變之一，導致癌癥泌乳增生，與多種細胞過程有關(guān)。乳酸是Warburg效應(yīng)期間腫瘤環(huán)境中產(chǎn)生的豐富癌代謝物，作為一種新的表觀遺傳修飾觸發(fā)組蛋白賴氨酸乳?；?，直接刺激染色質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄。近年來，組蛋白乳?；?，特別是組蛋白H3賴氨酸18乳化（H3K18la）已被報道調(diào)節(jié)多種生物過程，例如腫瘤發(fā)生、進展、腫瘤免疫逃逸和癌癥細胞代謝重編程。
  
  研究進展
  
  為了探索CRC細胞對貝伐珠單抗治療耐藥的機制，我們從新鮮的原發(fā)手術(shù)標本中收集了CRC組織標本，并建立了一個包含石蠟包埋腫瘤切片的生物庫，提取了RNA，PDX，PDO等（圖1A）。其中，接受一線貝伐珠單抗治療的復發(fā)性或轉(zhuǎn)移性腫瘤患者，其臨床治療反應(yīng)與生物樣本庫的治療評估相匹配（用貝伐珠單抗治療的PDX和用二甲基草酰甘氨酸（DMOG）治療的PDO，包括HIF脯氨酰羥化酶抑制劑，在常氧條件下穩(wěn)定和積累細胞核中的HIF1A / HIF-1α（缺氧誘導因子1亞基α）蛋白，其可能模擬抗血管生成治療引起的缺氧環(huán)境），并使用預保留的RNA進行轉(zhuǎn)錄組測序（圖1B)。京都基因和基因組百科全書（KEGG）對貝伐珠單抗治療的穩(wěn)定疾?。⊿D）/進展性疾病（PD）與部分緩解（PR）的上調(diào)基因的分析顯示糖酵解信號傳導顯著富集（圖1C）。在TCGA數(shù)據(jù)庫中，與乳酸產(chǎn)生和分泌相關(guān)的基因在CRC中高度表達并與VEGFA表達呈正相關(guān)，這表明貝伐珠單抗耐藥可能與增強糖酵解和癌細胞的后續(xù)泌乳有關(guān)。
  
  結(jié)直腸癌（CRC）對貝伐珠單抗治療的耐藥性表現(xiàn)出乳酸化水平升高，這與CRC患者的生存率低有關(guān)。
  
  為了進一步研究，在源自貝伐珠單抗耐藥的PDX的石蠟包埋腫瘤切片中也發(fā)現(xiàn)了增強的糖酵解和泌乳生成（圖1D）。有趣的是，與PR相比，貝伐珠單抗治療SD / PD患者的乳酸化和H3K18la水平明顯增加（圖1D-E）。與來自3名隨機I-III期CRC患者的匹配的相鄰正常組織相比，乳酸化和H18K10la水平的增加進一步反映在新鮮的手術(shù)腫瘤組織中（圖1F）。我們檢查了CRC隊列中的乳酸化和H3K18la水平及其可想象的臨床意義。免疫組織化學（IHC）染色顯示CRC組織中的乳?；▓D1G）和H3K18la（圖1J）水平高于鄰近正常組織，高水平的乳酸化（圖1H，圖S1E）和H3K18la（圖1K，圖S1F）與CRC患者的總生存期較短有關(guān)。此外，在SYSUCC隊列中，基于臨床反應(yīng)評估，反應(yīng)率與乳酸化水平（圖1I）和H3K18la（圖1L）呈負相關(guān)。這些臨床數(shù)據(jù)表明，乳酸化和H3K18la水平升高可能會對貝伐珠單抗產(chǎn)生耐藥性，并且與結(jié)直腸癌患者的低生存率有關(guān)。
  
  研究意義
  
  在這項研究中，我們發(fā)現(xiàn)，在細胞增強糖酵解和隨后的泌乳作用的誘導下，組蛋白乳酸化水平在對貝伐珠單抗治療耐藥的CRC患者中上調(diào)。組蛋白乳酸化的抑制有效抑制了CRC腫瘤的發(fā)生，進展和缺氧存活。在機制上，組蛋白乳酸化促進了RUBCNL/Pacer（rubicon樣自噬增強子）的轉(zhuǎn)錄，RUBCNL/Pacer通過與BECN1 / Beclin 1相互作用被認為是自噬體成熟的促進子，BECN1 / Beclin 1是該途徑的主要組成部分之一。我們發(fā)現(xiàn)，在基于細胞的異種移植物、患者來源的異種移植物（PDX）和患者來源的原始體（PDO）模型中，抑制組蛋白乳酸化增強了CRC細胞對貝伐珠單抗治療的敏感性。因此，我們的研究表明，抑制組蛋白乳酸化可能是提高貝伐珠單抗在CRC中臨床療效的新策略。
  
  綜上所述，在結(jié)直腸癌細胞中，需氧糖酵解誘導的高組蛋白乳酸化水平促進RUBCNL的轉(zhuǎn)錄，通過促進自噬體成熟增強自噬，有助于結(jié)直腸癌腫瘤發(fā)生和發(fā)展。當接受貝伐珠單抗時，缺氧癌細胞的糖酵解可能進一步增強，其次是更高水平的組蛋白乳酸化和RUBCNL被組蛋白乳?；D(zhuǎn)錄上調(diào)，這有助于結(jié)直腸癌細胞的存活和治療耐藥性。我們的研究表明，抑制組蛋白乳酸化可能是提高貝伐珠單抗在CRC中療效的新策略，其在貝伐珠單抗耐藥PDX和PDO中顯示出顯著的治療效果。
  
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