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  中國醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)非小細胞肺癌化療耐藥的新機制
  
  2023-08-31 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國醫(yī)科大學(xué)研究人員在國際期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“PHF23 promotes NSCLC proliferation, metastasis, and chemoresistance via stabilization of ACTN4 and activation of the ERK pathway”的研究論文，該研究中，研究人員采用Cancer Genome Atlas數(shù)據(jù)挖掘、NCBI/GEO數(shù)據(jù)挖掘、western blotting分析等方法表征PHF23在NSCLC細胞系和組織中的表達，并采用免疫組織化學(xué)統(tǒng)計分析和Kaplan-Meier Plotter數(shù)據(jù)庫探討PHF23的臨床意義。研究人員通過一系列體內(nèi)和體外實驗，證明了PHF23對非小細胞肺癌細胞化學(xué)敏感性的影響，并闡明了其潛在的分子機制。研究結(jié)果表明，PHF23在NSCLC的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要作用，提示PHF23可能作為NSCLC患者的治療靶點。
  
  研究背景
  
  肺癌是全球第二大常見癌癥，在2020年仍然是癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，約占癌癥診斷的十分之一(11.4%)和癌癥相關(guān)死亡的五分之一(18.0%)。在大多數(shù)國家，肺癌患者確診后的5年生存率只有10-20%。非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌的85%，其5年生存率低于15%。以鉑類為基礎(chǔ)的治療(通常與免疫治療聯(lián)合)是NSCLC化療的主要手段，尤其是對于無法從靶向治療中獲益的患者。雖然化療改善了NSCLC患者的預(yù)后，但化療耐藥仍然是肺癌治療的主要障礙之一。
  
  人類植物同源結(jié)構(gòu)域指蛋白23 (PHF23)基因位于染色體17p13.1，包含5個外顯子。PHF23蛋白質(zhì),由403個氨基酸,廣泛表達于各種人體組織。研究人員發(fā)現(xiàn)PHF23通過E3泛素連接酶富含亮氨酸和無菌α基序1 (LRSAM1)信號通路負調(diào)控自噬。此外，在骨關(guān)節(jié)炎中，PHF23通過激活A(yù)MPK/mTOR/S6K信號通路抑制細胞線粒體吞噬水平的激活，從而促進il -1β介導(dǎo)的細胞自噬。然而，PHF23在NSCLC中的表達和作用機制仍不清楚。很少有研究探討PHF23在腫瘤發(fā)生中的具體作用。對于潛在的臨床實施和未來的藥物開發(fā)，需要進一步的研究來確定PHF23在NSCLC中的確切作用和詳細的作用機制。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)PHF23主要定位于細胞核，其表達水平與NSCLC的各種臨床病理參數(shù)相關(guān)，包括腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和TNM分期。生物信息學(xué)分析和NSCLC患者標本中PHF23染色結(jié)果顯示，PHF23與NSCLC患者的不良預(yù)后相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)PHF23通過ERK信號通路顯著促進NSCLC的侵襲性增殖，遷移，DDR和化療耐藥。研究人員還發(fā)現(xiàn)ACTN4是一個新的與PHF23相互作用的蛋白，并證明PHF23通過與RNF38競爭來抑制ACTN4的泛素化水平，從而穩(wěn)定ACTN4。PHF23/ACTN4復(fù)合物激活ERK信號通路，促進NSCLC的惡性進展。此外，研究人員驗證了PHF23通過PHD與ACTN4相互作用，PHD對PHF23的穩(wěn)定性至關(guān)重要。
  
  PHF23在NSCLC中的作用尚不清楚。在這項研究中，研究人員證明了PHF23作為一個癌前基因，促進肺癌的增殖、遷移和耐藥。在實驗中，研究人員使用生物信息學(xué)分析預(yù)測PHF23與ERK信號通路呈正相關(guān)。然后，在體外和體內(nèi)實驗驗證了PHF23通過穩(wěn)定ACTN4激活ERK信號通路，從而促進肺癌細胞的增殖、遷移和化療耐藥。
  
  在本研究中，研究人員通過質(zhì)譜分析確定了ACTN4是與PHF23相互作用的蛋白的主要候選蛋白。利用Co-IP實驗，研究人員驗證了PHF23與ACTN4相互作用。之后，研究人員進一步研究了ACTN4作為PHF23的靶蛋白。ACTN4的高表達已被確定為患者鉑基治療結(jié)果的標志。實驗表明，ACTN4的敲低部分地消除了PHF23在促進肺癌化療耐藥中的作用。然而，在其他疾病和腫瘤中，ACTN4是否是PHF23的下游靶蛋白還需要進一步的探索。
  
  接下來，研究人員研究了PHF23和ACTN4相互作用的具體機制。研究人員證明了PHF23抑制ACTN4的泛素化降解，從而增強了ACTN4的蛋白穩(wěn)定性。然而，關(guān)于PHF23參與蛋白質(zhì)翻譯后修飾的機制研究甚少。報告提出了一個問題:PHF23與ACTN4的結(jié)合是否依賴于PHD?
  
  研究人員研究了在NSCLC中，PHF23的功能是否依賴于PHD。研究人員構(gòu)建了敲除PHF23中PHD的突變質(zhì)粒，發(fā)現(xiàn)PHF23通過PHD與ACTN4結(jié)合，抑制ACTN4的泛素化水平，從而促進肺癌細胞的惡性生物學(xué)行為。這些結(jié)果填補了研究人員對PHF23參與肺癌蛋白調(diào)控功能的理解空白。
  
  在本研究中，研究人員確定了PHF23作為肺癌化療的潛在治療靶點。靶向藥物在NSCLC治療中也起著至關(guān)重要的作用。EGFR- tkis是目前臨床廣泛應(yīng)用的肺癌靶向治療藥物，能有效改善EGFR突變NSCLC患者的預(yù)后。然而，多驅(qū)動基因突變是患者耐藥的主要原因，對非小細胞肺癌的治療提出了重大挑戰(zhàn)。探索PHF23對ACTN4蛋白穩(wěn)定性的影響是否與EGFR-TKIs的耐藥過程有關(guān)，可能為抗擊肺癌耐藥提供新的靶點。
  
  圖示PHF23在NSCLC中的作用機制
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員證明了PHF23在促進非小細胞肺癌發(fā)生中的新的生物學(xué)功能。本研究確定了PHF23/ACTN4/ERK軸調(diào)控NSCLC細胞惡性生物學(xué)行為和化療耐藥的機制。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了靶向PHF23及其相關(guān)通路作為提高非小細胞肺癌化療敏感性的策略的潛力。
  
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