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  暨南大學(xué)研究發(fā)現(xiàn)促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機(jī)制
  
  2023-08-30 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  8月27日，暨南大學(xué)張冬梅、葉文才和陳敏鋒聯(lián)合在《Advanced Science》上發(fā)表研究論文“TCAF2 in Pericytes Promotes Colorectal Cancer Liver Metastasis via Inhibiting Cold-Sensing TRPM8 Channel”，研究從冷感覺受體的角度揭示了TPCs先前未發(fā)現(xiàn)的促轉(zhuǎn)移作用，為CRCLM提供了有希望的診斷生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  肝轉(zhuǎn)移是結(jié)直腸癌（CRC）患者疾病相關(guān)死亡的主要原因，鑒定潛在的生物標(biāo)志物對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移（CRCLM）的診斷和治療具有重要意義。血源性播散是CRCLM的原發(fā)性轉(zhuǎn)移事件，其間腫瘤細(xì)胞從原發(fā)腫瘤內(nèi)滲出的特征是腫瘤細(xì)胞穿透血管內(nèi)皮壁進(jìn)入脈管系統(tǒng)，引發(fā)轉(zhuǎn)移級聯(lián)反應(yīng)。因此，確定腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲的潛在機(jī)制可能有助于制定診斷和治療腫瘤轉(zhuǎn)移的有效策略。目前對腫瘤內(nèi)滲的研究主要集中在腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用上。腫瘤周細(xì)胞（TPC）是嵌入血管腔外的重要血管成分，是腫瘤血管的守門人。然而，TPCs對腫瘤細(xì)胞內(nèi)滲的調(diào)節(jié)作用在很大程度上尚不清楚，并且沒有TPC相關(guān)分子標(biāo)志物作為CRCLM生物標(biāo)志物的報道。
  
  目前，大多數(shù)研究都集中在細(xì)胞表面受體的表達(dá)和功能上，例如CD248、PDGFRβ、整合素、分泌細(xì)胞因子和代謝酶在 TPC 中。然而，離子通道蛋白及其伴侶蛋白在TPCs中的表達(dá)和調(diào)控作用尚未闡明。TRP 通道相關(guān)因子2（TCAF2）是瞬時受體電位陽離子通道亞家族 M 成員8（TRPM8）的伴侶蛋白，后者是調(diào)節(jié)人體組織中對寒冷適應(yīng)反應(yīng)的主要冷傳感器。迄今為止，很少有研究評估TCAF2在癌癥中的作用。TCAF2是一種缺氧相關(guān)基因，在肺癌和乳腺癌中具有未知的功能。TCAF2與TRPM8結(jié)合，促進(jìn)其向細(xì)胞表面的運(yùn)輸并抑制其離子通道活性，從而增加前列腺癌細(xì)胞在體外的遷移。然而，TCAF2在TPC中的作用及其對癌癥發(fā)展的調(diào)節(jié)作用在很大程度上仍然未知。
  
  研究進(jìn)展
  
  為了確定TPCs在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用，從有或沒有肝轉(zhuǎn)移的CRC患者中分離的TPC分別命名為TPCLM和TPCNM。我們發(fā)現(xiàn)TPCNM和TPCLM表達(dá)相同水平的PC標(biāo)記，并表現(xiàn)出相似的增殖和遷移能力。然而，與TPCNM相比，TPCLM的條件培養(yǎng)基顯著促進(jìn)了遷移和EMT的各種CRC細(xì)胞，包括HCT116，DLD-1，SW480和SW620細(xì)胞，表明TPCLM對CRCLM具有深遠(yuǎn)的促轉(zhuǎn)移作用。
  
  為了進(jìn)一步研究TPCLM促轉(zhuǎn)移作用的機(jī)制，我們對TPCNM和TPCLM進(jìn)行了基于串聯(lián)質(zhì)量標(biāo)簽（TMT）的定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析。鑒定出大約214種差異表達(dá)的蛋白質(zhì)。其中，102種蛋白在TPCLM中上調(diào)?；蚣患治觯℅SEA）顯示，與TPCLM相比，與陽離子穩(wěn)態(tài)相關(guān)的基因在TPCNM中顯著富集。然而，陽離子穩(wěn)態(tài)在TPCs中的作用尚不清楚。引人注目的是，TCAF2作為TRPM8離子通道的結(jié)合蛋白，與TPCNM中的蛋白相比，是TPCLM中表達(dá)第二高的蛋白，這已通過定量實時PCR和蛋白質(zhì)印跡。此外，我們發(fā)現(xiàn)來自肝轉(zhuǎn)移的CRC患者的腫瘤組織中TCAF2 TPC比率增加。然而，TCAF2在CRC患者肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的TPC中檢測不到。進(jìn)行ROC曲線分析以獲得TCAF2 TPC比值的較佳臨界值，該臨界值確定為30%，用于預(yù)測具有較高靈敏度和特異性的CRCLM。TCAF2 TPC比值高（>30%）的患者表現(xiàn)出更差的OS和DFS。在肺轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的原發(fā)性腫瘤切片中觀察到類似的結(jié)果。這些數(shù)據(jù)表明，TPC中的TCAF2可以作為腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測生物標(biāo)志物。
  
  TCAF2在TPC中高度表達(dá)，并與CRCLM相關(guān)。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究，我們開發(fā)了一種稱為顯微切割的新方法，結(jié)合基于周細(xì)胞培養(yǎng)基的方法（MPMA），以成功地從CRC患者手術(shù)切除的原發(fā)性腫瘤組織中獲得TPC。蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，TCAF2在CRCLM患者的TPC中過表達(dá)，其在TPC中的表達(dá)與延長總生存期（OS）和無病生存期（DFS）呈負(fù)相關(guān)。Tcaf2的周細(xì)胞特異性缺失抑制CRC細(xì)胞上皮—間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。TPC中的TCAF2抑制TRPM8的表達(dá)和離子通道活性，通過激活Wnt5a/STAT3信號通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞EMT和轉(zhuǎn)移。薄荷醇是TRPM8通道的激動劑，通過抑制Wnt5a分泌顯著抑制CRCLM。我們的數(shù)據(jù)表明，TCAF2和TRPM8是有希望的CRCLM的預(yù)測生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  總之，這項研究提供了一種從實體瘤中分離TPCs的替代方案。更重要的是，本研究首先揭示了血源性轉(zhuǎn)移過程中TPC中冷感受體及其相關(guān)因子的功能和機(jī)制，揭示了血源性腫瘤轉(zhuǎn)移的潛在TPC相關(guān)診斷和治療靶點(diǎn)。
  
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