四所大學發(fā)現化療耐藥胰腺癌的治療新靶點
近日，海軍軍醫(yī)大學/中國科學院/中國科學院大學/上?？萍即髮W研究人員在期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了題為”Metabolic classification suggests the GLUT1/ALDOB/G6PD axis as a therapeutic target in chemotherapy-resistant pancreatic cancer”的研究論文，該研究描述了PDAC類器官的代謝組學特征，并將其分為葡萄糖-PDAC(高糖代謝水平)和脂質體-PDAC(高脂代謝水平)。葡萄糖型PDAC較脂類PDAC對化療更耐藥，且葡萄糖型PDAC患者預后更差。綜合分析發(fā)現GLUT1/醛固酮酶B (ALDOB)/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)軸通過重塑糖代謝誘導葡萄糖- PDAC的化療抵抗。GLUT1高表達和ALDOB低表達的葡萄糖- PDAC中糖酵解通量、G6PD活性和嘧啶生物合成增加，這些表型可以通過抑制GLUT1表達或增加ALDOB表達來逆轉。藥理抑制GLUT1或G6PD可增強葡萄糖- PDAC的化療反應。本研究發(fā)現揭示了與化療敏感性差異相關的潛在代謝異質性，并通過化療聯合GLUT1/ALDOB/G6PD軸抑制劑為化療耐藥的葡萄糖-PDAC患者提供了有前景的藥物治療策略。
研究背景
胰腺導管腺癌(PDAC)是致命的惡性腫瘤之一，5年生存率僅為11%?；熆梢燥@著延長PDAC患者的生存期，但由于耐藥機制復雜且不明確，PDAC患者的化療應答率仍然較低。盡管許多研究都集中在基于基因組和轉錄組標簽的PDAC分類上，目前定義的PDAC標簽不能提示化療敏感性或指導治療決策。代謝重編程被認為是一種新興的治療耐藥機制，為癌癥治療提供了機會。然而，由于豐富的間質細胞的存在，很少有研究探討PDAC的代謝失調和異質性，使精確捕獲腫瘤特異性代謝信息變得困難。因此，系統(tǒng)地描述PDAC的代謝和基因組特征可能揭示化療敏感性的潛在分子細節(jié)，并有助于開發(fā)預防或逆轉化療耐藥的靶向治療。
由于代謝改變是癌癥的標志之一，因此人們對代謝(特別是葡萄糖代謝)與PDAC起始、進展和治療抵抗之間的關系越來越感興趣。先前的研究在PDAC細胞系中進行，這些細胞系在糖酵解、脂肪生成和氧化還原途徑中具有不同的代謝物水平，這些代謝物對多種代謝抑制劑表現出不同的敏感性。此外，在單個PDAC腫瘤內的代謝異質性已被確定與OXPHOS抑制劑的治療耐藥有關。根據糖酵解和膽固醇生成基因的中位標準化表達，研究人員確定了4種代謝表達亞型，并且糖酵解腫瘤與中位生存期較短相關。這些研究強調了需要表征代謝特征，并確定PDAC細胞生存和化療耐藥的關鍵通路，這可能為治療提供了一個窗口。
研究過程及發(fā)現
雖然化療顯著延長了PDAC患者的生存期，但PDAC的化療應答率仍然較低。迫切需要一種有效的分類策略，將患者分為敏感組和耐藥組。基于代謝組學特征，研究人員將PDAC患者分為葡萄糖-PDAC組和脂質體-PDAC組，確定葡萄糖-PDAC為化療耐藥組，并開發(fā)了一種潛在的藥物策略，包括抑制GLUT1/ALDOB/G6PD軸以增強葡萄糖-PDAC的化療敏感性。
研究人員通過分析患者來源的PDAC類器官，成功確定了代謝亞型，并將其分為葡萄糖-PDAC和脂質體-PDAC。Glucomet-PDAC類器官通過重塑糖代謝對化療產生抵抗。重要的是，葡萄糖- PDAC基因表達標簽GLUT1/ALDOB可以有效地鑒別出總生存期較好和較差的患者。本研究提供了一個代謝重編程作為PDAC化療耐藥機制的例子，并確定了預測化療反應的標志物。
研究結果表明單獨的hENT1表達可能不足以預測GEM的敏感性。糖酵解通量增加已被確定為胰腺癌對GEM耐藥的普遍機制。HIF -1α介導的代謝重編程提高了脫氧胞苷三磷酸(dCTP)的內在水平。在本研究中，研究人員通過GLUT1/ALDOB/G6PD軸來重塑葡萄糖- pdac的葡萄糖代謝，從而揭示了其耐藥機制。在葡萄糖- pdac中下調ALDOB可解除對G6PD和氧化性PPP的抑制，從而增加PPP通量以滿足生物能量和生物合成需求。這一新的代謝重定向策略使葡萄糖- PDAC類器官能夠擴大細胞內的嘧啶池，進而通過分子競爭使化療無效。一致的是，靶向GLUT1/ALDOB/G6PD軸的療法只有與作用于DNA合成的化療藥物聯合使用時才有效。
癌細胞內的葡萄糖代謝重編程是滿足合成代謝需求所必需的，為治療提供了靶點。靶向抑制GLUT1/ALDOB/G6PD軸聯合化療可顯著提高葡萄糖- PDAC的治療應答。GLUT1對葡萄糖具有高親和力，在許多癌癥中過表達。本研究和既往研究表明，GLUT1的高表達與胰腺癌細胞的化療耐藥相關。一些抑制GLUT1的小分子已被證明在體外選擇性地殺死癌細胞。本研究中，GLUT1的基因敲低或GLUT1活性的化學抑制在體外和體內都抑制了細胞活力和腫瘤進展。然而，GLUT1在不同類型的正常哺乳動物細胞中的廣泛表達可能阻礙了這些抑制劑的臨床應用。G6PD和PPP在多種腫瘤中的作用日益被認識，且G6PD表達上調與不良預后相關。G6PD抑制顯著增加了葡萄糖-PDAC對化療的治療反應。因此，臨床級G6PD抑制劑可能有改善PDAC治療應答的潛力。
GLUT1/ALDOB/G6PD軸參與耐藥
研究意義
總之，本研究提供了一種基于代謝特征的新的PDAC分類策略，并報告了GLUT1/ALDOB/G6PD軸通過重塑葡萄糖-PDAC的葡萄糖代謝誘導化療耐藥。這些結果為未來針對GLUT1/ALDOB/G6PD軸的藥物開發(fā)和臨床試驗提供了強有力的理論基礎，以克服代謝重編程驅動的化療耐藥。
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