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  南京醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)胃癌預(yù)后生物標(biāo)志物和治療新靶點(diǎn)
  
  2023-08-17 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，南京醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“m5C-methylated lncRNA NR_033928 promotes gastric cancer proliferation by stabilizing GLS mRNA to promote glutamine metabolism reprogramming”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)RNA胞嘧啶- c(5)-甲基轉(zhuǎn)移酶(NSUN2)在胃癌中上調(diào)，NSUN2的高表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。NR_033928在GC中被鑒定為nsun2甲基化和上調(diào)的lncRNA。在功能上，NR_033928通過與IGF2BP3/HUR復(fù)合物相互作用，上調(diào)谷氨酰胺酶(GLS)的表達(dá)，促進(jìn)GLS mRNA的穩(wěn)定性。谷氨酰胺代謝物α-KG增加，通過增強(qiáng)啟動(dòng)子5-羥甲基胞嘧啶(hm5C)去甲基化，上調(diào)NR_033928的表達(dá)?？傊?，研究結(jié)果表明，nsun2甲基化的NR_033928促進(jìn)了GC的進(jìn)展，可能是GC的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  胃癌是常見的惡性腫瘤之一，其致死率居全球第4位，發(fā)病率居全球第5位。近一半的患者發(fā)生在東亞國(guó)家，尤其是中國(guó)。由于胃癌早期診斷和篩查的不足，相當(dāng)多的患者被診斷時(shí)已為晚期且診斷率低，因此，研究胃癌發(fā)生和發(fā)展的分子機(jī)制至關(guān)重要。
  
  已被證實(shí)的導(dǎo)致胃癌的因素有感染幽門螺桿菌、攝入過量富含亞硝酸鹽化合物的食物、有癌前病變等。腫瘤的形成和發(fā)展有多種分子機(jī)制，包括腫瘤突變負(fù)荷增加、免疫逃逸、表觀遺傳修飾等。甲基化修飾是常見的表觀遺傳修飾之一，存在于DNA、RNA和蛋白質(zhì)修飾中。
  
  前期研究表明，mettl3介導(dǎo)的m6A修飾MRP1調(diào)控胃腸道間質(zhì)腫瘤的化療耐藥。除m6A甲基化外，m5C甲基化已被證明是重要的核酸修飾之一，廣泛表達(dá)于非編碼RNA和mRNA中，且豐度高。近期的研究表明，m5C甲基化在癌癥進(jìn)展中起重要作用，并與不良預(yù)后相關(guān)。然而，m5C甲基化是否在胃癌中發(fā)揮作用還有待進(jìn)一步研究。LncRNAs由一組長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的非編碼RNA組成。LncRNAs占哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄本的4% ~ 9%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過蛋白質(zhì)編碼rna的比例。然而，m5C甲基化修飾的lncrna是否在GC中起作用尚不清楚。
  
  越來越多的證據(jù)表明，代謝重編程在腫瘤發(fā)生中起著至關(guān)重要的作用。谷氨酰胺是人體內(nèi)豐富、重要的氨基酸之一，對(duì)腫瘤的快速增殖尤為重要。GLS在許多類型的腫瘤中過度表達(dá)并發(fā)揮致癌作用。敲低或抑制GLS可通過siRNA或小分子顯著抑制癌細(xì)胞的增殖。前期的研究也表明，microRNA-133a-3p過表達(dá)阻斷了自噬的激活，破壞了gls介導(dǎo)的異常谷氨酰胺水解，進(jìn)一步抑制了胃癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)表明lncRNAs在正常組織和腫瘤的各種生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要作用。許多研究表明lncRNAs影響胃癌的發(fā)生、進(jìn)展和化療耐藥。之前的研究也證明了lncRNA TRPM2-AS可以減弱GC的增殖、遷移和侵襲。
  
  在本研究中，研究人員對(duì)3對(duì)GC組織及其匹配的正常組織進(jìn)行了m5C-RIP-seq檢測(cè)。通過聯(lián)合篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)高甲基化的lncRNA NR_033928，該lncRNA在GC細(xì)胞和組織中顯著上調(diào)。NR_033928此前在胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)中被報(bào)道，在PDAC中高表達(dá)，促進(jìn)PDAC增殖、遷移和侵襲，抑制細(xì)胞凋亡。功能實(shí)驗(yàn)表明NR_033928促進(jìn)GC生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡。而NR_033928對(duì)GC遷移和入侵沒有影響。
  
  在本研究中，研究人員進(jìn)一步探討了m5C修飾影響NR_033928的機(jī)制。通過測(cè)序顯示，m5C甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2促進(jìn)NR_033928 m5C甲基化，并特異性甲基化C154。檢測(cè)表明，NSUN2促進(jìn)了NR_033928的穩(wěn)定性，上調(diào)了其表達(dá)。在本研究中，研究人員首次發(fā)現(xiàn)GLS在GC中受到NR_033928的調(diào)控。實(shí)驗(yàn)證明NR_033928通過GLS介導(dǎo)的谷氨酰胺代謝促進(jìn)胃癌的惡性行為。
  
  先前的研究報(bào)道，lncRNAs可以通過與兩種或兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用而起到支架的作用。此外，IGF2BP3和HUR形成一個(gè)復(fù)合物，通過穩(wěn)定致癌轉(zhuǎn)錄物來促進(jìn)致瘤性。另外，研究人員進(jìn)一步鑒定了介導(dǎo)NR_033928與IGF2BP3或HUR相互作用的特異性RNA序列和蛋白結(jié)構(gòu)域。
  
  研究人員在研究中發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺的下游代謝物α-KG可以增加NR_033928的表達(dá)。研究人員還發(fā)現(xiàn)NR_033928的表達(dá)受到NSUN2介導(dǎo)的RNA m5C甲基化和TETs介導(dǎo)的DNA hm5C去甲基化的協(xié)同調(diào)控。這為lncrna在癌癥中的調(diào)控提供了新的思路。
  
  本研究還探討了NR_033928的臨床價(jià)值。研究表明NR_033928可作為胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  NR_033928可作為胃癌預(yù)后和治療的生物標(biāo)志物
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究人員發(fā)現(xiàn)NSUN2在胃癌細(xì)胞和組織中高表達(dá)，并且與胃癌的不良預(yù)后相關(guān)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，NSUN2以m5c依賴的方式維持NR_033928的穩(wěn)定性，并上調(diào)其表達(dá)。NR_033928通過上調(diào)GLS表達(dá)促進(jìn)胃癌細(xì)胞增殖，抑制胃癌細(xì)胞凋亡。NR_033928高表達(dá)與患者預(yù)后相關(guān)。NR_033928可作為RNA干擾策略的治療靶點(diǎn)和胃癌預(yù)后的生物標(biāo)志物。
  
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