科學(xué)家利用人體的“隱形手術(shù)刀”切除腦癌
2023-08-16
來(lái)源：Salk Institute
現(xiàn)在，索爾克大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，抗CTLA-4免疫療法可以顯著提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的存活率。此外，他們發(fā)現(xiàn)這種療法依賴于一種叫做CD4+ T細(xì)胞的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)大腦，并觸發(fā)另一種叫做小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫細(xì)胞的腫瘤破壞活動(dòng)，這種免疫細(xì)胞永久存在于大腦中。
研究結(jié)果發(fā)表在2023年8月11日的《Immunity 》雜志上，顯示了利用人體自身免疫細(xì)胞對(duì)抗腦癌的好處，并可能導(dǎo)致更有效的免疫療法來(lái)治療人類腦癌。
NOMIS免疫生物學(xué)和微生物發(fā)病機(jī)制中心主任、通訊作者Susan Kaech教授說(shuō):“目前還沒(méi)有有效的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法——今天的診斷基本上是死刑判決。我們非常興奮地發(fā)現(xiàn)一種免疫治療方案，利用小鼠自身的免疫細(xì)胞來(lái)對(duì)抗腦癌，并導(dǎo)致腫瘤顯著縮小，在某些情況下甚至消除腫瘤。”
當(dāng)手術(shù)、化療和放療等標(biāo)準(zhǔn)癌癥治療方法不再有效時(shí)，醫(yī)生們?cè)絹?lái)越多地轉(zhuǎn)向免疫療法。免疫療法鼓勵(lì)人體自身的免疫細(xì)胞尋找并摧毀癌細(xì)胞。雖然不是普遍的，但免疫療法對(duì)許多腫瘤都有效，并為許多患者提供了強(qiáng)有力的、持久的抗癌反應(yīng)。Kaech希望找到利用免疫系統(tǒng)的新方法，以開發(fā)更安全、更持久的腦癌治療方法。
她的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了三種抗癌工具，這些工具在腦癌研究中有些被忽視，它們可能會(huì)合作并有效地攻擊膠質(zhì)母細(xì)胞瘤:一種叫做抗CTLA-4的免疫治療藥物和一種叫做CD4+ T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的特殊免疫細(xì)胞。
抗CTLA-4免疫療法通過(guò)阻斷細(xì)胞制造CTLA-4蛋白起作用，如果不阻斷，則會(huì)抑制T細(xì)胞的活性。它是一種旨在刺激我們的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的免疫治療藥物，但很快就有了另一種抗PD-1，這種藥物毒性較小，得到了更廣泛的應(yīng)用。由于抗PD-1在臨床試驗(yàn)中處于優(yōu)先地位，抗CTLA4是否是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的有效治療尚不清楚。不幸的是，抗PD-1在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的多次臨床試驗(yàn)中被發(fā)現(xiàn)無(wú)效——這一失敗激發(fā)了Kaech去看看抗CTLA-4是否會(huì)有所不同。
至于特化的免疫細(xì)胞，CD4+ T細(xì)胞在癌癥研究中經(jīng)常被忽視，而傾向于類似的免疫細(xì)胞CD8+ T細(xì)胞，因?yàn)镃D8+ T細(xì)胞被認(rèn)為可以直接殺死癌細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞一直生活在大腦中，在那里它們巡邏入侵者并對(duì)損傷做出反應(yīng)——它們是否在腫瘤死亡中發(fā)揮任何作用尚不清楚。
首先，研究人員比較了用抗CTLA-4和抗PD-1治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠的壽命。在發(fā)現(xiàn)阻斷CTLA-4顯著延長(zhǎng)了它們的壽命，但阻斷PD-1卻沒(méi)有之后，研究小組繼續(xù)研究是什么使這一結(jié)果成為可能。
他們發(fā)現(xiàn)，在抗CTLA-4治療后，CD4+ T細(xì)胞分泌一種叫做干擾素γ的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)導(dǎo)致腫瘤拋出“壓力標(biāo)志”，同時(shí)警告小膠質(zhì)細(xì)胞開始吞噬這些壓力的腫瘤細(xì)胞。當(dāng)它們吞噬腫瘤細(xì)胞時(shí)，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)在其表面呈現(xiàn)腫瘤碎片，以保持CD4+ T細(xì)胞的注意力，并產(chǎn)生更多的干擾素-創(chuàng)造一個(gè)重復(fù)的循環(huán)，直到腫瘤被摧毀。
“我們的研究展示了抗CTLA-4的前景，并概述了一個(gè)新的過(guò)程，CD4+ T細(xì)胞和其他腦內(nèi)免疫細(xì)胞合作殺死癌細(xì)胞，”共同作者、Kaech實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Dan Chen說(shuō)。
為了了解小膠質(zhì)細(xì)胞在這個(gè)循環(huán)中的作用，研究人員與索爾克大學(xué)教授Greg Lemke合作。幾十年來(lái)，萊姆克一直在研究一種叫做TAM受體的關(guān)鍵分子，這種分子被小膠質(zhì)細(xì)胞用來(lái)發(fā)送和接收關(guān)鍵信息。研究人員發(fā)現(xiàn)，TAM受體告訴小膠質(zhì)細(xì)胞在這種新的循環(huán)中吞噬癌細(xì)胞。
Kaech實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Siva Karthik Varanasi說(shuō):“我們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞之間這種新的相互依賴性感到震驚。我們已經(jīng)對(duì)這么多新的生物學(xué)問(wèn)題和治療方案感到興奮，這些問(wèn)題和解決方案可能會(huì)從根本上改變膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等致命癌癥的治療方法。”
將這個(gè)殺死癌癥的謎題的各個(gè)部分聯(lián)系起來(lái)，使研究人員比以往任何時(shí)候都更接近于理解和治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
“我們現(xiàn)在可以通過(guò)嘗試將腦腫瘤周圍的局部小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤殺手來(lái)重新設(shè)想膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療方法，”NOMIS主席Kaech說(shuō)?！鞍l(fā)展CD4+ T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間的伙伴關(guān)系，正在創(chuàng)造一種我們以前不知道的新型生產(chǎn)性免疫反應(yīng)。”
接下來(lái)，研究人員將研究這種殺死癌癥的細(xì)胞周期是否存在于人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例中。此外，他們的目標(biāo)是觀察其他具有不同膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型的動(dòng)物模型，擴(kuò)大他們對(duì)這種疾病和較佳治療方法的理解。
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