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  中國(guó)科學(xué)院合作發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌治療新策略
  
  2023-08-09 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中國(guó)科學(xué)院/煙臺(tái)市納米藥物與先進(jìn)制劑重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/中國(guó)科學(xué)院大學(xué)/南京中醫(yī)藥大學(xué)/煙臺(tái)藥物發(fā)現(xiàn)山東實(shí)驗(yàn)室研究人員在期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Combining gut microbiota modulation and chemotherapy by capecitabine-loaded prebiotic nanoparticle improves colorectal cancer therapy”的研究論文，在本研究中，研究人員利用益生元木聚糖-硬脂酸結(jié)合物(SCXN)構(gòu)建了一種載有Cap的納米顆粒。在結(jié)直腸癌小鼠模型中，口服SCXN可延遲藥物在血液中的清除并增加腫瘤內(nèi)Cap濃度。SCXN還能促進(jìn)益生菌的增殖和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。與游離Cap相比，SCXN增強(qiáng)了抗腫瘤免疫，腫瘤抑制率從5.29%提高到71.78%。SCXN具有良好的生物相容性，可將結(jié)直腸癌小鼠的中位生存期從14天延長(zhǎng)至33.5天。這種基于益生元的納米顆粒通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群和化療相結(jié)合，為結(jié)直腸癌治療提供了一種很有前景的方法。
  
  研究背景
  
  結(jié)直腸癌(CRC)是全球第三大常被診斷的癌癥，具有較高的發(fā)病率和死亡率，即使在50歲以下的人群中也是如此。在臨床前研究中，除可能對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生不良副作用的放化療外，可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的輔助治療工具聯(lián)合化療在CRC的治療中顯示出良好的效果。近年來(lái)，腸道菌群因其在多種疾病中的作用而越來(lái)越受到關(guān)注。一些益生菌或其產(chǎn)物可通過(guò)抑制炎癥和促進(jìn)抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)抑制腫瘤的發(fā)展。腸道菌群的穩(wěn)態(tài)也影響常見(jiàn)癌癥治療方法的療效和副作用，如化療、放療和免疫治療。因此，調(diào)節(jié)腸道菌群是提高CRC治療療效的有效途徑。糞菌移植(FMT)是多種消化系統(tǒng)疾病治療中調(diào)節(jié)腸道菌群直接的方法。但是，F(xiàn)MT管理標(biāo)準(zhǔn)的缺乏和嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)限制了其大規(guī)模應(yīng)用。因此，需要新的策略來(lái)精準(zhǔn)調(diào)控腸道菌群。
  
  益生元是宿主細(xì)菌可以利用的一組物質(zhì)，可以提高有益菌的比例，從而提高抗腫瘤免疫力。木聚糖是一種多糖益生元，具有良好的水溶性、良好的生物相容性和促進(jìn)益生菌的能力，具有潛在的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。然而，迄今為止，關(guān)于木聚糖用于抗癌藥物遞送的報(bào)道僅研究了普通的納米載體。木聚糖在治療癌癥中的具體益生元作用尚不清楚。因此，需要構(gòu)建一個(gè)新的遞送平臺(tái)，以促進(jìn)木聚糖的應(yīng)用。
  
  目前，化療是主要的抗結(jié)直腸癌治療方案。然而，系統(tǒng)給藥的化療藥物療效不足，副作用嚴(yán)重，需要開(kāi)發(fā)合理的替代方案。Cap是轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療方案。盡管Cap具有腫瘤特異性毒性和高反應(yīng)率，但其血漿半衰期太短(0.5-1 h)，因此需要每天兩次高劑量給藥，但可能引起劑量相關(guān)毒性。因此，延遲其血漿清除的有效給藥策略對(duì)于提高Cap的臨床療效至關(guān)重要。
  
  研究過(guò)程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究構(gòu)建了一種腸道微生物調(diào)節(jié)藥物遞送系統(tǒng)SCXN，以促進(jìn)結(jié)直腸癌的治療。生物安全性評(píng)價(jià)結(jié)果初步證實(shí)游離Cap誘導(dǎo)輕度貧血，而SCXN具有良好的生物相容性。游離Cap的抗腫瘤作用非常有限，SCXN包封Cap后，在相同的低劑量下表現(xiàn)出有效的腫瘤抑制能力。SCXN緩解免疫逃逸，有效促進(jìn)抗腫瘤免疫應(yīng)答。實(shí)驗(yàn)組顯示益生菌豐度的增加與腫瘤抑制或抗腫瘤免疫呈正相關(guān)。研究結(jié)果表明，腸道菌群向抗炎和抗癌狀態(tài)的轉(zhuǎn)變有助于促進(jìn)抗腫瘤免疫。
  
  化療通常會(huì)引起腸道毒性和腸道菌群的復(fù)雜變化。Cap帶來(lái)的負(fù)面影響可能導(dǎo)致腸道屏障的損傷和腫瘤進(jìn)展的晚期控制不佳。相比之下，SCXN在不引起條件致病菌增加的情況下實(shí)現(xiàn)了精細(xì)的調(diào)節(jié)，并維持了雙歧桿菌。
  
  SCFAs是不可消化多糖厭氧發(fā)酵的主要產(chǎn)物，在炎癥疾病和癌癥中起免疫調(diào)節(jié)作用。SCXN能夠有效調(diào)控腸道菌群，促進(jìn)SCFA生成，構(gòu)建抑瘤、支持有益微生物的腸道微環(huán)境。從而抑制結(jié)直腸癌的發(fā)展，延長(zhǎng)小鼠的壽命。木聚糖是一種眾所周知的益生元，其促進(jìn)健康的功能已被證實(shí)，并與其增加益生菌豐度或活性的作用有關(guān)。然而，在本研究中，木聚糖在促進(jìn)抗腫瘤免疫和促進(jìn)SCFA生成方面的作用有限。木聚糖本身不足以恢復(fù)腸道菌群的平衡。因此，與腫瘤殺傷藥物合作或補(bǔ)充外源性益生菌對(duì)于木聚糖在CRC治療中的作用是必不可少的。研究發(fā)現(xiàn)木聚糖+Cap較木聚糖、Sxy+Scap較Sxy的抗腫瘤免疫反應(yīng)和腫瘤生長(zhǎng)抑制效果均有所提高，說(shuō)明木聚糖與Cap的結(jié)合促進(jìn)了木聚糖的免疫調(diào)節(jié)功能。這說(shuō)明木聚糖與Cap之間的相互協(xié)助可以達(dá)到協(xié)同效應(yīng); 因此，兩者對(duì)于治療都是必不可少的。
  
  SCXN調(diào)節(jié)腸道菌群
  
  研究意義
  
  綜上，本研究證明了通過(guò)使用益生元的單一藥物遞送系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)腸道微生物群和化療聯(lián)合在結(jié)直腸癌治療中的潛力。研究結(jié)果表明，納米技術(shù)可以幫助開(kāi)發(fā)更精確和可控的基于益生元的遞送系統(tǒng)，以治療不同類型的癌癥。
  
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