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  山大齊魯醫(yī)院發(fā)現(xiàn)糖尿病治療新靶點(diǎn) 揭示治療新策略
  
  2023-08-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，山東大學(xué)齊魯醫(yī)院研究人員在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“NPRC deletion attenuates cardiac fibrosis in diabetic mice by activating PKA/PKG and inhibiting TGF-β1/Smad pathways”的研究論文。在該研究中，研究人員觀察到心肌NPRC表達(dá)在小鼠和DCM患者中升高。NPRC在心臟成纖維細(xì)胞和心肌細(xì)胞中的敲除均降低了膠原合成和心臟成纖維細(xì)胞的增殖。RNA測序發(fā)現(xiàn)NPRC缺失上調(diào)TGF-β -誘導(dǎo)因子同源盒1 (TGIF1)的表達(dá)，抑制Smad2/3的磷酸化。此外，TGIF1上調(diào)是由NPRC缺失誘導(dǎo)的cAMP/PKA和cGMP/PKG信號(hào)激活介導(dǎo)的。這些發(fā)現(xiàn)表明，NPRC缺失減輕了糖尿病小鼠的心臟纖維化，改善了心臟重塑和功能，為治療糖尿病性心臟纖維化提供了一種有希望的方法。
  
  研究背景
  
  糖尿病(DM)的患病率在過去十年中不斷增加，給全球公共衛(wèi)生造成了沉重的負(fù)擔(dān)。流行病學(xué)研究，如弗雷明漢心臟研究，已經(jīng)建立了糖尿病與心力衰竭(HF)風(fēng)險(xiǎn)增加之間的密切聯(lián)系。糖尿病心肌病(DCM)，指的是一系列獨(dú)立于糖尿病大血管并發(fā)癥的心臟結(jié)構(gòu)和功能異常。盡管對(duì)DCM進(jìn)行了大量的研究，但有效的治療方法很少，單獨(dú)控制血糖往往不能改善心功能和預(yù)后。因此，進(jìn)一步研究新的DCM治療方法是非常必要的。
  
  DCM起初表現(xiàn)為舒張功能障礙，但逐漸發(fā)展為收縮功能障礙。DCM的發(fā)病機(jī)制是由代謝紊亂引發(fā)的，導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激和自噬受損。總之，這些影響可能導(dǎo)致心臟肥大、纖維化和炎癥以及心肌細(xì)胞(CM)死亡，這不可避免地導(dǎo)致DCM。大量證據(jù)表明，糖尿病患者表現(xiàn)出明顯的心肌纖維化，其特征是左右心室細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的過度積累。目前，尚無循證療法顯示對(duì)糖尿病患者心臟纖維化的有益作用，這表明糖尿病心臟纖維化的機(jī)制有待進(jìn)一步探索，以尋找新的治療靶點(diǎn)。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究有幾個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)。首先，NPRC 表達(dá)在糖尿病、心力衰竭患者和糖尿病小鼠的心臟以及經(jīng) HG 處理的 CF 中上調(diào)。其次，NPRC 缺失通過減輕體內(nèi)心臟纖維化來改善左心室功能和重構(gòu)。第三，NPRC 缺陷通過靶向 TGIF1 和 TGF-β1 抑制 TGF-β1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)，從而減少體外 CF 中的膠原合成和增殖。NPRC 缺失對(duì)心臟纖維化和 CF 的影響是通過激活 cAMP/PKA 和 cGMP/PKG 信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)的。據(jù)知，本研究是文獻(xiàn)中一個(gè)報(bào)告 NPRC 缺失對(duì) DM 心臟纖維化的有益影響及其分子機(jī)制的研究。
  
  本研究證明了 NPRC 表達(dá)在糖尿病和心力衰竭患者以及糖尿病小鼠的心臟中上調(diào)。此外，CF中的NPRC表達(dá)高于CM中，并且高糖處理增強(qiáng)了NRCF和hiPSC-CF中的NPRC表達(dá)，表明NPRC參與了DCM的發(fā)病機(jī)制。
  
  為了探索 NPRC 在 DCM 中的調(diào)節(jié)作用，研究人員生成了 NPRC ?/?小鼠，并通過在 NPRC ?/?和同窩 WT 小鼠中注射 STZ 建立了糖尿病表型。與 WT 糖尿病小鼠相比，NPRC ?/?小鼠的心臟重塑和功能得到改善。由于血糖水平?jīng)]有觀察到顯著變化，NPRC 缺失可能通過直接靶向作用而不是通過血糖控制來保護(hù)小鼠免受 DCM。在與 DCM 相關(guān)的病理機(jī)制中，心臟纖維化導(dǎo)致心功能障礙和室性心律失常，導(dǎo)致預(yù)后不良。由于 CF 在心臟纖維化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，因此研究人員在本研究中重點(diǎn)關(guān)注 CF 與 DCM 之間的關(guān)系。
  
  小鼠系統(tǒng)性 NPRC 缺失的一個(gè)主要缺點(diǎn)是骨骼異常和收縮壓降低。因此，在這里，研究人員使用攜帶 shNPRC 的 AAV9 來特異性敲低心肌中 NPRC 的表達(dá)。
  
  為了研究 NPRC 缺失對(duì) DCM 發(fā)展影響的具體機(jī)制，研究人員重點(diǎn)關(guān)注 TGF-β1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)，因?yàn)樗谛呐K纖維化中發(fā)揮著重要作用。研究結(jié)果揭示 NPRC 缺陷抑制 TGF-β1/Smad 信號(hào)傳導(dǎo)的以下機(jī)制：NPRC 缺陷誘導(dǎo) TGIF1 上調(diào)。
  
  研究人員進(jìn)一步探討了 NPRC 缺陷誘導(dǎo) TGIF1 表達(dá)的詳細(xì)機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)中，研究人員使用從大鼠中分離的NRCF和從小鼠中分離的MCF來探討NPRC缺陷對(duì)CF的影響。為了進(jìn)一步驗(yàn)證從動(dòng)物細(xì)胞獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，還使用了從 hiPSC 分化而來的 CF 和 CM，它們已越來越多地應(yīng)用于心臟病建模和藥物篩選。研究發(fā)現(xiàn)提供了對(duì)高葡萄糖刺激下人類 CF 和 CM 中 NPRC 相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)的見解，并揭示了 DCM 心臟纖維化的有希望的治療靶點(diǎn)。
  
  NPRC 缺陷對(duì) DCM 心臟纖維化影響的潛在機(jī)制
  
  研究意義
  
  總之，研究結(jié)果表明DCM 中 NPRC 表達(dá)增加，NPRC 缺乏可減輕心臟纖維化并改善心臟重塑和功能。因此，通過心臟特異性基因或藥物治療抑制 NPRC 為治療糖尿病相關(guān)的心臟纖維化提供了一種有前景的方法。
  
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