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  山大齊魯醫(yī)院發(fā)現(xiàn)糖尿病治療新靶點揭示治療新策略
  
  2023-08-07 來源：轉化醫(yī)學網(wǎng)
  
  近日，山東大學齊魯醫(yī)院研究人員在期刊《Science Advances》上發(fā)表了題為“NPRC deletion attenuates cardiac fibrosis in diabetic mice by activating PKA/PKG and inhibiting TGF-β1/Smad pathways”的研究論文。在該研究中，研究人員觀察到心肌NPRC表達在小鼠和DCM患者中升高。NPRC在心臟成纖維細胞和心肌細胞中的敲除均降低了膠原合成和心臟成纖維細胞的增殖。RNA測序發(fā)現(xiàn)NPRC缺失上調TGF-β -誘導因子同源盒1 (TGIF1)的表達，抑制Smad2/3的磷酸化。此外，TGIF1上調是由NPRC缺失誘導的cAMP/PKA和cGMP/PKG信號激活介導的。這些發(fā)現(xiàn)表明，NPRC缺失減輕了糖尿病小鼠的心臟纖維化，改善了心臟重塑和功能，為治療糖尿病性心臟纖維化提供了一種有希望的方法。
  
  研究背景
  
  糖尿病(DM)的患病率在過去十年中不斷增加，給全球公共衛(wèi)生造成了沉重的負擔。流行病學研究，如弗雷明漢心臟研究，已經(jīng)建立了糖尿病與心力衰竭(HF)風險增加之間的密切聯(lián)系。糖尿病心肌病(DCM)，指的是一系列獨立于糖尿病大血管并發(fā)癥的心臟結構和功能異常。盡管對DCM進行了大量的研究，但有效的治療方法很少，單獨控制血糖往往不能改善心功能和預后。因此，進一步研究新的DCM治療方法是非常必要的。
  
  DCM起初表現(xiàn)為舒張功能障礙，但逐漸發(fā)展為收縮功能障礙。DCM的發(fā)病機制是由代謝紊亂引發(fā)的，導致線粒體功能障礙、氧化應激和自噬受損?？傊?，這些影響可能導致心臟肥大、纖維化和炎癥以及心肌細胞(CM)死亡，這不可避免地導致DCM。大量證據(jù)表明，糖尿病患者表現(xiàn)出明顯的心肌纖維化，其特征是左右心室細胞外基質(ECM)的過度積累。目前，尚無循證療法顯示對糖尿病患者心臟纖維化的有益作用，這表明糖尿病心臟纖維化的機制有待進一步探索，以尋找新的治療靶點。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  本研究有幾個重要的發(fā)現(xiàn)。首先，NPRC 表達在糖尿病、心力衰竭患者和糖尿病小鼠的心臟以及經(jīng) HG 處理的 CF 中上調。其次，NPRC 缺失通過減輕體內心臟纖維化來改善左心室功能和重構。第三，NPRC 缺陷通過靶向 TGIF1 和 TGF-β1 抑制 TGF-β1/Smad 信號傳導，從而減少體外 CF 中的膠原合成和增殖。NPRC 缺失對心臟纖維化和 CF 的影響是通過激活 cAMP/PKA 和 cGMP/PKG 信號傳導誘導的。據(jù)知，本研究是文獻中一個報告 NPRC 缺失對 DM 心臟纖維化的有益影響及其分子機制的研究。
  
  本研究證明了 NPRC 表達在糖尿病和心力衰竭患者以及糖尿病小鼠的心臟中上調。此外，CF中的NPRC表達高于CM中，并且高糖處理增強了NRCF和hiPSC-CF中的NPRC表達，表明NPRC參與了DCM的發(fā)病機制。
  
  為了探索 NPRC 在 DCM 中的調節(jié)作用，研究人員生成了 NPRC ?/?小鼠，并通過在 NPRC ?/?和同窩 WT 小鼠中注射 STZ 建立了糖尿病表型。與 WT 糖尿病小鼠相比，NPRC ?/?小鼠的心臟重塑和功能得到改善。由于血糖水平?jīng)]有觀察到顯著變化，NPRC 缺失可能通過直接靶向作用而不是通過血糖控制來保護小鼠免受 DCM。在與 DCM 相關的病理機制中，心臟纖維化導致心功能障礙和室性心律失常，導致預后不良。由于 CF 在心臟纖維化中發(fā)揮著關鍵作用，因此研究人員在本研究中重點關注 CF 與 DCM 之間的關系。
  
  小鼠系統(tǒng)性 NPRC 缺失的一個主要缺點是骨骼異常和收縮壓降低。因此，在這里，研究人員使用攜帶 shNPRC 的 AAV9 來特異性敲低心肌中 NPRC 的表達。
  
  為了研究 NPRC 缺失對 DCM 發(fā)展影響的具體機制，研究人員重點關注 TGF-β1/Smad 信號傳導，因為它在心臟纖維化中發(fā)揮著重要作用。研究結果揭示 NPRC 缺陷抑制 TGF-β1/Smad 信號傳導的以下機制：NPRC 缺陷誘導 TGIF1 上調。
  
  研究人員進一步探討了 NPRC 缺陷誘導 TGIF1 表達的詳細機制。體外實驗中，研究人員使用從大鼠中分離的NRCF和從小鼠中分離的MCF來探討NPRC缺陷對CF的影響。為了進一步驗證從動物細胞獲得的實驗結果，還使用了從 hiPSC 分化而來的 CF 和 CM，它們已越來越多地應用于心臟病建模和藥物篩選。研究發(fā)現(xiàn)提供了對高葡萄糖刺激下人類 CF 和 CM 中 NPRC 相關信號傳導的見解，并揭示了 DCM 心臟纖維化的有希望的治療靶點。
  
  NPRC 缺陷對 DCM 心臟纖維化影響的潛在機制
  
  研究意義
  
  總之，研究結果表明DCM 中 NPRC 表達增加，NPRC 缺乏可減輕心臟纖維化并改善心臟重塑和功能。因此，通過心臟特異性基因或藥物治療抑制 NPRC 為治療糖尿病相關的心臟纖維化提供了一種有前景的方法。
  
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