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  中山大學(xué)揭示胃癌治療新方案！聯(lián)合治療陽性胃癌
  
  2023-08-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  對于人表皮生長因子受體2 (HER2)陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移的胃或胃食管結(jié)合部(mG/GEJ)腺癌患者，迫切需要一線治療選擇。CLDN18.2在正常胃細胞中表達，在惡性G/GEJ腺癌細胞中也有表達。GLOW(關(guān)閉入組)是一項全球性、雙盲、3期研究，研究了唑貝妥昔單抗(靶向CLDN18.2的單克隆抗體)聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑(CAPOX)作為CLDN18.2陽性、HER2陰性、不可切除的局部晚期或mG/GEJ腺癌的一線治療。
  
  近日，中山大學(xué)研究團隊聯(lián)合國內(nèi)外研究人員在《nature medicine》上發(fā)表題為“Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trial”的文章。文章指出，唑貝妥昔單抗組(72.8%)和安慰劑組(69.9%)治療期間發(fā)生的≥3級不良事件相似。對于CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者，唑貝妥昔單抗聯(lián)合CAPOX可能是一種新的一線治療方案。
  
  研究背景
  
  胃腺癌是全球第五大常見的癌癥，在過去幾十年中，胃食管結(jié)合部腺癌的發(fā)病率顯著增加。由于早期疾病患者通常無癥狀，因此胃或胃食管結(jié)合部(G/GEJ)腺癌被診斷時常常處于晚期或轉(zhuǎn)移期。這些癌癥有一些較高的醫(yī)療需求未得到滿足。HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性G/GEJ (mG/GEJ)腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療是鉑類-氟嘧啶化療;亞葉酸+ 5-氟尿嘧啶+奧沙利鉑(FOLFOX)和卡培他濱+奧沙利鉑(CAPOX)都是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，但口服方案在亞洲地區(qū)更方便和優(yōu)選。接受以奧沙利鉑為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)雙藥方案的患者生存約1年。
  
  靶向治療或免疫治療聯(lián)合化療可改善部分轉(zhuǎn)移性疾病患者的總生存期(OS) 。曲妥珠單抗被批準(zhǔn)用于約15%的HER2陽性乳腺癌患者。納武利尤單抗靶向程序性死亡受體-1 (PD-1)已在50多個國家被批準(zhǔn)作為一線治療;療效主要局限于程序性死亡受體配體1 (PD-L1)合并陽性評分(CPS)≥5分的患者，約有20-60%的患者出現(xiàn)這一情況。在一些國家，雷莫蘆單抗(ramucirumab)靶向血管內(nèi)皮生長因子受體2已被批準(zhǔn)單獨或與紫杉醇聯(lián)用作為二線治療。對于HER2陰性、不可切除的局部晚期或mG/GEJ腺癌患者，我們?nèi)匀恍枰_發(fā)其他靶向療法。
  
  GLOW是一項全球性、隨機、雙盲、3期研究，在CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者中，評估了唑貝妥昔單抗聯(lián)合CAPOX一線治療的療效和安全性，并與安慰劑聯(lián)合CAPOX進行了比較。
  
  研究過程
  
  患者和治療
  
  2018年11月28日至2022年2月18日，在18個國家的166個研究中心篩查了總共2,333例未經(jīng)治療的局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者。我們在2,104例患者中評估了CLDN18.2腫瘤狀態(tài)，其中808例(38.4%)的腫瘤達到了CLDN18.2陽性的臨界值(≥75%的腫瘤細胞有中至強CLDN18膜染色，這是通過使用試驗性VENTANA CLDN18 (43-14A) RxDx檢測法進行的中央免疫組化確定)。在接受CLDN18.2狀態(tài)評估的患者中，1,701例患者的腫瘤為HER2陰性;1,701例患者中的729例(42.9%)腫瘤達到了CLDN18.2陽性的臨界值。在接受篩查的HER2陰性且符合CLDN18.2陽性臨界值的腫瘤患者中，222例因不符合其他納入標(biāo)準(zhǔn)或患者決定退出研究而未被隨機分組。在131個研究中心，507例CLDN18.2陽性腫瘤患者被隨機分組，分別接受唑貝妥昔單抗+ CAPOX治療(n = 254，以下簡稱“唑貝妥昔單抗”)或安慰劑+ CAPOX治療(n = 253，以下簡稱“安慰劑”)。招募期從2019年1月21日(隨機分配的第1例患者)至2022年2月18日(隨機分配的1例患者)。在2022年10月7日數(shù)據(jù)截止時，在隨機分配接受唑貝妥昔單抗和安慰劑治療的患者中，中位試驗隨訪時間分別為PFS 12.62個月和12.09個月，OS 17.71個月和18.43個月。兩組的人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征總體平衡。作為一項專門分析，我們利用Dako PD-L1 IHC 28-8 pharmDx檢測法評估了隨機分組的患者子集的PD-L1表達，這些患者的同意樣本可用于檢測。288例患者中的225例(78.1%)被確定患PD-L1 CPS <5的腫瘤。
  
  研究結(jié)果
  
  本研究有一些局限性。首先，本研究的統(tǒng)計學(xué)功效不足以在預(yù)設(shè)的亞組中確定唑貝妥昔單抗聯(lián)合CAPOX的療效。在所有病例中，這些亞組均相對較小，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀。其次，本研究未評估唑貝妥昔單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療?；煴贿x擇作為GLOW研究的相關(guān)對照，因為在研究開始時，納武利尤單抗尚未被批準(zhǔn)用于該患者人群。此外，在這一人群中，有相當(dāng)數(shù)量的患者對納武利尤單抗無應(yīng)答。ILUSTRO研究(NCT03505320)目前正在CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者中評估唑貝妥昔單抗靶向CLDN18.2聯(lián)合納武利尤單抗靶向PD-1聯(lián)合化療作為一線治療的療效和安全性。
  
  總體而言，在CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或mG/GEJ腺癌患者中，與安慰劑聯(lián)合CAPOX治療相比，唑貝妥昔單抗聯(lián)合CAPOX治療顯著延長了PFS和OS。這些結(jié)果進一步證實了3期SPOTLIGHT研究中觀察到的生存獲益?？傊@些研究支持考慮對CLDN18的腫瘤表達進行生物標(biāo)志物檢測，以及在根據(jù)生物標(biāo)志物選擇的患者人群中，將唑貝妥昔單抗作為一線治療聯(lián)合化療作為潛在的新標(biāo)準(zhǔn)治療。
  
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