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  中南湘雅二/三醫(yī)院揭示肺癌治療新靶點！克服化療耐藥性
  
  2023-08-07 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)是常見的癌癥類型，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因?；熌退幨荖SCLC患者治療的主要障礙。
  
  近日，中南大學(xué)湘雅二院和湘雅三院的研究人員在《communications biology》上發(fā)表題為“Skp2-mediated MLKL degradation confers cisplatin-resistant in non-small cell lung cancer cells”的研究文章。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在人NSCLC組織和細胞系中，E3連接酶Skp2過表達，伴隨壞死性凋亡相關(guān)調(diào)節(jié)因子MLKL的下調(diào)。敲低Skp2抑制了NSCLC細胞的活力、錨著非依賴性生長和體內(nèi)腫瘤的發(fā)展。在NSCLC組織中，Skp2蛋白與MLKL呈負相關(guān)。此外，在順鉑耐藥的NSCLC細胞中，Skp2表達增加，并伴有MLKL泛素化和降解的上調(diào)。因此，在體內(nèi)外實驗中，抑制Skp2可部分恢復(fù)MLKL，并使NSCLC細胞對順鉑敏感。機制上，Skp2在順鉑耐藥的NSCLC細胞中相互作用并促進MLKL的泛素化降解。我們的結(jié)果證明了SKp2依賴的機制調(diào)節(jié)MLKL降解和順鉑耐藥，提示靶向SKp2 -泛素化MLKL降解可能克服NSCLC化療耐藥。
  
  研究背景
  
  非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer, NSCLC)包括肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)、肺鱗狀細胞癌(lung squamous cell carcinoma, LUSC)和大細胞癌三種主要組織學(xué)亞型，約占肺癌的80-85% ，是全球癌癥死亡的主要原因。目前已在NSCLC患者中檢測出幾種可采取治療措施的基因改變，如EGFR、ALK、ROS1、KRAS、c-MET、RET、NTRK、BRAF和HER2，這些改變可用于靶向治療。然而，隨著時間的推移，這一亞組患者不可避免地會發(fā)生對靶向治療的耐藥。靶向治療用盡后，通常提供全身性化療(如鉑類化療)，聯(lián)合或不聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(ICIs)的免疫治療，如治療方案中的抗程序性細胞死亡蛋白配體1(抗PD- l1)、抗程序性細胞死亡蛋白1(抗PD -1)、抗細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4(抗CTLA -4)抗體。此外，NSCLC患者經(jīng)常對鉑類化合物(如順鉑和卡鉑)耐藥。因此，了解鉑類化合物的潛在作用機制對于克服鉑類化合物臨床應(yīng)用的障礙，終治愈癌癥是必要的。
  
  順鉑是治療包括nsclc在內(nèi)的人類腫瘤有效的化療藥物之一。不幸的是，許多患者在以順鉑為基礎(chǔ)的治療過程中產(chǎn)生了耐藥性。在本研究中，我們建立了順鉑耐藥的NSCLC細胞株，并研究了Skp2是否在NSCLC順鉑耐藥中起關(guān)鍵作用。我們發(fā)現(xiàn)Skp2是泛素化MLKL的E3連接酶。SKp2調(diào)控的MLKL泛素化和降解至少部分參與了NSCLC細胞對順鉑的耐藥。Skp2基因或藥物失活可使順鉑耐藥的NSCLC細胞對順鉑治療再次增敏，這表明Skp2介導(dǎo)的MLKL泛素化是克服NSCLC化療耐藥的潛在治療靶點。
  
  研究進程
  
  Skp2在人非小細胞肺癌中高表達，并與肺癌的致瘤性相關(guān)
  
  我們首先通過蛋白質(zhì)印跡法檢測了Skp2在永生化的非腫瘤細胞HBE和MRC5以及一組人類NSCLC細胞系中的蛋白水平。結(jié)果顯示，除了H460和H358細胞外，Skp2在幾乎所有被檢測的人NSCLC細胞系中均高表達。我們進一步測定了NSCLC組織和配對的癌旁組織中Skp2的水平。數(shù)據(jù)表明，與癌旁組織相比，Skp2在NSCLC組織中的表達顯著增加。為了評估Skp2對NSCLC細胞增殖的影響，我們構(gòu)建了穩(wěn)定敲低Skp2的H1299、H23、H125和A549細胞系，并驗證了轉(zhuǎn)染后有效抑制Skp2表達的shRNA。與shGFP對照相比，敲低Skp2抑制了這些細胞系的細胞增殖和錨著非依賴性細胞生長。為了確定Skp2在NSCLC體內(nèi)腫瘤發(fā)生中的作用，我們進行了裸鼠模型。我們發(fā)現(xiàn)，在H23異種移植模型中，抑制Skp2表達顯著抑制腫瘤生長。這些結(jié)果表明，Skp2在NSCLC的腫瘤發(fā)生中起關(guān)鍵作用，在NSCLC細胞中敲低Skp2降低了腫瘤的發(fā)生特性。
  
  Skp2和MLKL在人非小細胞肺癌中的表達
  
  研究成果
  
  近期的研究表明，MLKL經(jīng)歷多種形式的降解性和非降解性泛素修飾，對程序性壞死產(chǎn)生不同的影響。MLKL在K51, K77, K172和K219被K63泛素化，在程序性壞死過程中需要ripk3誘導(dǎo)的磷酸化和泛素化。K219泛素化可保護小鼠免受程序性壞死誘導(dǎo)的皮膚損傷，并使細胞抵抗MLKL介導(dǎo)的細胞死亡。人類MLKL K230與小鼠MLKL殘基K219相對應(yīng)，已被報道為泛素化位點。此外，據(jù)報道，蛋白酶體抑制劑有助于MLKL的穩(wěn)定，支持蛋白酶體介導(dǎo)的MLKL降解的潛在作用。有趣的是，壞死性凋亡特異性的多單泛素化在MLKL活化和寡聚化后發(fā)生。我們的結(jié)果表明，Skp2調(diào)節(jié)MLKL的穩(wěn)定性，并通過蛋白酶體促進MLKL的泛素化和降解，提示Skp2參與了用K48泛素化修飾MLKL。雖然MLKL泛素化的分子機制和細胞后果開始顯現(xiàn)，但許多基本問題仍需闡明，例如負責(zé)MLKL單泛素化或多泛素化的E3連接酶。
  
  本研究將Skp2和壞死性凋亡復(fù)合體的關(guān)鍵成分MLKL與NSCLC的順鉑耐藥聯(lián)系起來。本研究為將Skp2作為一種克服治療耐藥的策略提供了概念驗證，并為開發(fā)新型藥物組合以增強以順鉑為基礎(chǔ)的治療NSCLC的療效提供了理論依據(jù)。綜上所述，我們證明了Skp2-MLKL軸可能通過抑制腫瘤細胞死亡參與NSCLC的順鉑耐藥。我們的研究提供了令人信服的證據(jù)，用目前的化療藥物對Skp2進行藥理學(xué)失活是治療既往治療失敗的NSCLC患者的一種有前景的方法。
  
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