色色色狼友视频麻豆,国产在线高清无码不卡,91视频播放久久鸭

- 按科技分類
  
  南京醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)肺癌治療新靶點
  
  2023-08-01 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，南京醫(yī)科大學(xué)研究團隊在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“THOC3 interacts with YBX1 to promote lung squamous cell carcinoma progression through PFKFB4 mRNA modification”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)THOC3在肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)中高表達，并與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。THOC3敲低抑制LUSC細(xì)胞生長、遷移和糖酵解。THOC3的表達受支持蛋白折疊的TRiC蛋白(如CCT8和CCT6A)調(diào)控。此外，THOC3可以與YBX1形成復(fù)合物，促進PFKFB4的轉(zhuǎn)錄。THOC3負(fù)責(zé)將PFKFB4 mRNA輸出到細(xì)胞質(zhì)中，而YBX1通過識別其3'UTR中的m5C位點來確保PFKFB4 mRNA的穩(wěn)定性。PFKFB4的下調(diào)抑制了LUSC的生物活性。
  
  研究背景
  
  肺癌是全球發(fā)病率和死亡率較高的主要公共衛(wèi)生問題。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的85%，其中肺腺癌(LUAD)和肺鱗狀細(xì)胞癌(LUSC)是兩種主要亞型。靶向治療和免疫治療已成為LUAD的有希望的治療選擇，但對于LUSC卻并非如此。由于LUSC幾乎占所有nsclc的30%，且缺乏顯著的驅(qū)動基因突變，因此靶向治療并不是一種有效的治療方法。因此，研究LUSC進展的分子機制以制定有效的臨床治療方案尤為重要。
  
  THOC的異常表達改變了mRNA輸出的質(zhì)量控制，影響轉(zhuǎn)錄。敲低THOC誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄損傷并增加基因組不穩(wěn)定性。據(jù)報道，幾種THOC蛋白在各種惡性腫瘤中促進腫瘤發(fā)生。THOC1在腫瘤中高表達，促進乳腺癌、肺癌和前列腺癌的增殖和侵襲性。THOC2和THOC5增強三陰性乳腺癌的干性和放射耐藥。然而，THOC3在腫瘤中的作用尚未有系統(tǒng)的研究。THOC3似乎在分化的早期階段起著突出的作用。有報道稱，THOC3在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中高表達預(yù)示預(yù)后不良。研究人員在LUSC中發(fā)現(xiàn)了THOC3的高表達，并證明THOC3敲低可以抑制LUSC細(xì)胞的生長。研究人員還檢測到THOC3和YBX1之間的結(jié)合，表明它們可以協(xié)同誘導(dǎo)PFKFB4的表達。這些結(jié)果表明THOC3/YBX1/PFKFB4軸促進LUSC的發(fā)育。
  
  研究過程及發(fā)現(xiàn)
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)THOC3作為THO復(fù)合體的成員參與了LUSC的發(fā)病過程，并對其功能進行了表征。THOC3在LUSC細(xì)胞系和臨床組織中均有高表達，其高表達預(yù)示著早期LUSC患者生存期較差。敲低THOC3抑制LUSC細(xì)胞的增殖和遷移，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。GSEA結(jié)果表明THOC3促進糖酵解，這被THOC3敲除后葡萄糖利用、乳酸產(chǎn)生和細(xì)胞內(nèi)ATP產(chǎn)生的顯著抑制所證實。此外，研究人員在體內(nèi)證明了THOC3的腫瘤促進作用。鑒于THOC3在LUSC中表達上調(diào)且預(yù)后不良，確定其抑制劑可能對新藥開發(fā)具有重要意義。
  
  質(zhì)譜分析結(jié)果顯示，CCT蛋白1-8可與THOC3結(jié)合，其表達與THOC3水平在TCGA中呈正相關(guān)。CCT 1-8是8個同源但不同的亞基，它們可以形成一個叫做TRiC的大復(fù)合體，它有兩個內(nèi)部腔室來包裹和折疊底物蛋白質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)表明THOC3是一種被TRiC包裹和折疊的底物蛋白。干擾TRiC的相互作用可能會降低THOC3的表達。
  
  研究人員發(fā)現(xiàn)，敲低THOC3或YBX1導(dǎo)致104個基因的表達顯著降低，包括糖酵解或糖代謝相關(guān)的性狀，其中PFKFB4顯著降低。PFKFB4參與糖酵解調(diào)節(jié)和戊糖磷酸的產(chǎn)生，發(fā)揮致癌作用。PFKFB4的缺失誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和糖酵解抑制。PFKFB4可以促進乳酸和ATP的產(chǎn)生，維持癌干細(xì)胞樣細(xì)胞的存活。此外，PFKFB4可以磷酸化SRC，促進乳腺癌和LUAD的進展。研究人員發(fā)現(xiàn)，THOC3調(diào)節(jié)pfkfb4mrna的核胞質(zhì)穿梭，其結(jié)合位點主要富集在其3'UTR中。一旦進入細(xì)胞質(zhì)，THOC3可以與YBX1形成復(fù)合物，間接穩(wěn)定致癌轉(zhuǎn)錄物。這些發(fā)現(xiàn)表明THOC3抑制劑可以通過降低PFKFB4的表達來抑制LUSC，而YBX1抑制劑的加入可能會提供更好的效果。
  
  另外，本研究證實了YBX1與PFKFB4 mRNA 3'UTR的結(jié)合，并表明YBX1敲低降低了轉(zhuǎn)錄的穩(wěn)定性。PFKFB4 mRNA 3'UTR中的m5C位點對mRNA的穩(wěn)定性具有重要意義，YBX1可以特異性識別該位點發(fā)揮其功能。鑒于YBX1的性質(zhì)，減少m5C修飾可能通過阻斷YBX1結(jié)合來抑制腫瘤進展。
  
  THOC3的致癌作用依賴于PFKFB4
  
  研究意義
  
  綜上，本研究表明THOC3促進肺鱗癌的增殖、遷移和糖酵解。THOC3和YBX1協(xié)同上調(diào)PFKFB4促進肺鱗狀細(xì)胞癌進展。因此，直接靶向THOC3或干擾其與蛋白或mRNA的相互作用可能對肺鱗癌具有治療潛力。
  
  聲明：本文版權(quán)歸原作者所有，轉(zhuǎn)載文章僅為傳播更多信息，如作者信息標(biāo)記有誤，或侵犯您的版權(quán)，請聯(lián)系我們，我們將在及時修改或刪除內(nèi)容，聯(lián)系郵箱：marketing@360worldcare.com

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險公司

推薦名醫(yī)

成人 人妻 在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区

醫(yī)療保險公司

推薦名醫(yī)

成人人妻在线|麻豆精品久久精品88|精品视频一区二区三区四区五区|日韩三级激情四射一区二区