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  山東第一醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)肝癌治療新靶點(diǎn)
  
  2023-07-31 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，山東第一醫(yī)科大學(xué)研究人員在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“Exosomal circTGFBR2 promotes hepatocellular carcinoma progression via enhancing ATG5 mediated protective autophagy”的研究論文，該研究聚焦于饑餓應(yīng)激肝細(xì)胞外泌體中富集的環(huán)狀RNA，并進(jìn)一步研究其在肝細(xì)胞癌(HCC)進(jìn)展中的功能和機(jī)制。該研究證明了circTGFBR2在HCC中的分子機(jī)制。研究人員證實(shí)，富含circTGFBR2的外泌體導(dǎo)致肝癌細(xì)胞對(duì)饑餓應(yīng)激的抗性上調(diào)。機(jī)制上，circTGFBR2通過(guò)外泌體進(jìn)入HCC細(xì)胞，通過(guò)與miR-205-5p結(jié)合，作為競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源性RNA促進(jìn)ATG5表達(dá)，增強(qiáng)HCC細(xì)胞的自噬，導(dǎo)致對(duì)饑餓的抵抗。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是全球90個(gè)國(guó)家癌癥相關(guān)死亡的五大原因之一，預(yù)計(jì)2020年至2040年間每年新病例數(shù)將增長(zhǎng)55.0%。診斷和治療技術(shù)的快速發(fā)展有效地改善了肝癌早期或中期患者的預(yù)后。然而，有效控制晚期患者的腫瘤進(jìn)展仍然具有挑戰(zhàn)性。作為一種高度保守的細(xì)胞降解系統(tǒng)，自噬被認(rèn)為在HCC的進(jìn)展中起著重要作用，特別是在腫瘤細(xì)胞面對(duì)饑餓、缺氧、生長(zhǎng)因子剝奪和抗血管治療等環(huán)境應(yīng)激因素時(shí)。值得注意的是，現(xiàn)在有證據(jù)表明，腫瘤細(xì)胞和宿主以及腫瘤周圍微環(huán)境(TME)的自噬可以促進(jìn)腫瘤的適應(yīng)、生長(zhǎng)和進(jìn)展以及對(duì)治療的抵抗。因此，了解肝癌進(jìn)展過(guò)程中腫瘤細(xì)胞自噬與TME之間的串?dāng)_，特別是保護(hù)性自噬的啟動(dòng)和調(diào)控，有助于制定更有效的HCC治療策略，改善患者預(yù)后。保護(hù)性自噬對(duì)肝癌的惡性進(jìn)展和治療逃逸起著重要作用。
  
  外泌體是細(xì)胞外囊泡(EVs)的一個(gè)亞群，直徑為30- 150nm，從活細(xì)胞中釋放出來(lái)，可以運(yùn)輸?shù)礁浇蜻h(yuǎn)處的細(xì)胞，遞送細(xì)胞分子成分，包括蛋白質(zhì)、DNA、信使RNA (mrna)、微RNA(miRNAs)、環(huán)狀RNA (circRNAs)和其他非編碼rna，以促進(jìn)細(xì)胞間的通訊。研究證實(shí)，外泌體在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞之間的通訊中起著重要作用，并參與多種與癌癥相關(guān)的生物學(xué)過(guò)程，如細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡和治療耐藥性。近期，外泌體介導(dǎo)的circRNAs轉(zhuǎn)移也被確定為調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展的新機(jī)制，并引起了廣泛關(guān)注。
  
  研究過(guò)程
  
  在本研究中，研究人員主要關(guān)注外泌體在肝細(xì)胞和HCC細(xì)胞之間的細(xì)胞間通訊中的作用。首先，研究人員從饑餓應(yīng)激下的肝細(xì)胞中獲得外泌體，并使用TEM、NTA、western blotting和熒光顯微鏡對(duì)其進(jìn)行了表征。然后，分離這些外泌體并與HCC細(xì)胞共培養(yǎng)。通過(guò)RNA-seq分析，研究人員證實(shí)了與正常肝細(xì)胞或HCC細(xì)胞相比，來(lái)自饑餓應(yīng)激肝細(xì)胞的外泌體中多種環(huán)狀RNA顯著富集，并通過(guò)敲低驗(yàn)證鑒定了circTGFBR2可能是肝細(xì)胞外泌體中增強(qiáng)HCC細(xì)胞自噬的主要功能分子。這些結(jié)果為研究人員提供了一個(gè)新的關(guān)注肝細(xì)胞和HCC細(xì)胞間通訊的外泌體貨物，從而進(jìn)一步研究circTGFBR2調(diào)控HCC細(xì)胞自噬的詳細(xì)機(jī)制。
  
  研究表明，自噬可以通過(guò)循環(huán)利用細(xì)胞蛋白質(zhì)和細(xì)胞器來(lái)促進(jìn)癌細(xì)胞在營(yíng)養(yǎng)限制時(shí)期對(duì)代謝應(yīng)激的適應(yīng)。這一現(xiàn)象與研究人員的發(fā)現(xiàn)一致，即外泌體中的circTGFBR2增強(qiáng)細(xì)胞自噬后，HCC細(xì)胞對(duì)饑餓應(yīng)激的存活率更高。在本研究中，研究人員首先發(fā)現(xiàn)ATG5在HCC腫瘤組織和細(xì)胞系中以與miR-205-5p相反的模式表達(dá)，雙熒光素酶報(bào)告基因檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miR-205-5p可以通過(guò)直接結(jié)合ATG5的3'UTR來(lái)抑制ATG5的轉(zhuǎn)錄。在挽救實(shí)驗(yàn)中，circTGFBR2消除了miR-205-5p對(duì)靶ATG5的內(nèi)源性抑制作用，而ATG5的過(guò)表達(dá)挽救了HCC細(xì)胞中miR-205-5p模擬物對(duì)外泌體增強(qiáng)的自噬的阻斷。此外，通過(guò)體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在HCC中過(guò)表達(dá)circTGFBR2可上調(diào)腫瘤組織中ATG5的表達(dá)，從而增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的自噬，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。這些觀察結(jié)果，結(jié)合在肝細(xì)胞外泌體中circTGFBR2作為主要功能分子的鑒定，表明外泌體增強(qiáng)的保護(hù)性自噬在HCC中通過(guò)circTGFBR2/miR-205-5p/ATG5軸進(jìn)行調(diào)節(jié)。這些發(fā)現(xiàn)表明circTGFBR2可能在外泌體載體中作為一種治療性RNA，通過(guò)減弱保護(hù)性自噬對(duì)HCC的促進(jìn)作用來(lái)發(fā)揮治療作用。
  
  CircTGFBR2在體內(nèi)促進(jìn)HCC進(jìn)展和腫瘤細(xì)胞自噬
  
  研究意義
  
  綜上所述，研究結(jié)果表明，饑餓應(yīng)激肝細(xì)胞來(lái)源的外泌體通過(guò)增強(qiáng)保護(hù)性自噬誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞對(duì)饑餓應(yīng)激的抵抗。本研究還報(bào)道了肝細(xì)胞外泌體通過(guò)外泌體circTGFBR2和circTGFBR2/miR-205-5p/ATG5軸增強(qiáng)HCC細(xì)胞保護(hù)性自噬的新機(jī)制，為肝細(xì)胞和HCC細(xì)胞之間的相互作用提供了新的證據(jù)，并為HCC治療提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
  
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