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  山大齊魯醫(yī)院發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)乳腺癌生長的外泌體！有望成為乳腺癌治療新靶點(diǎn)
  
  2023-07-28 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  乳腺癌是世界范圍內(nèi)女性常見的惡性腫瘤。先前的研究報(bào)道了癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)通過外泌體介導(dǎo)的細(xì)胞通訊在調(diào)節(jié)腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。然而，CAS外泌體circRNA在乳腺癌進(jìn)展中的詳細(xì)機(jī)制仍然不清楚。
  
  本研究通過高通量測(cè)序檢測(cè)了乳腺癌源性CAF和正常成纖維細(xì)胞(NF)的外泌體circRNA譜，并在CAF外泌體中發(fā)現(xiàn)了circTBPL1表達(dá)上調(diào)。來自CAS的外泌體環(huán)CTBPl1可以轉(zhuǎn)移到乳腺癌細(xì)胞中，促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。一致地，CAF中circTBPL1敲低會(huì)減弱其促腫瘤能力。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)miR-653-5p是circTBPL1的抑制靶點(diǎn)，miR-653-5p的異位表達(dá)可以部分逆轉(zhuǎn)circTBPL1過表達(dá)誘導(dǎo)的乳腺癌惡性表型。此外，TPBG被選為下游靶基因，circTBPL1可以保護(hù)TPBG免受miR -653-5p介導(dǎo)的降解，從而促進(jìn)乳腺癌的進(jìn)展。值得注意的是，來自CAF的外泌體circTBPL1引發(fā)的腫瘤加速進(jìn)展在異種移植模型中得到證實(shí)。綜上所述，這些結(jié)果表明，來自CAF的外泌體circTBPL1通過miR-653-5p/TPBG途徑促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展，表明外泌體circTBPL1有可能作為乳腺癌的生物標(biāo)志物和新的治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，晚期診斷較晚及出現(xiàn)轉(zhuǎn)移仍是其高死亡率的主要原因。早期乳腺癌患者預(yù)后較好，但轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者預(yù)后較差，5年生存率僅為25%。盡管在乳腺癌的診斷和治療策略方面取得了重大進(jìn)展，但預(yù)后仍然令人不滿意。因此，迫切需要闡明乳腺癌進(jìn)展的潛在機(jī)制，尋找新的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。
  
  近年來，人們?cè)絹碓街匾暷[瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)，腫瘤微環(huán)境由腫瘤細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞以及這些細(xì)胞群分泌的周圍因子組成。在許多情況下，腫瘤細(xì)胞可以消耗免疫相關(guān)細(xì)胞或誘導(dǎo)鄰近的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為活化的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAF)，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生和腫瘤進(jìn)展。越來越多的證據(jù)表明，癌間質(zhì)的主要細(xì)胞成分CAF可以通過鋪就廣泛的細(xì)胞外基質(zhì)和釋放各種促癌信號(hào)來促進(jìn)腫瘤生長、血管生成和轉(zhuǎn)移。多項(xiàng)證據(jù)表明，癌細(xì)胞與其周圍的CAF之間的協(xié)同信號(hào)回路可以影響癌癥的治療反應(yīng)和預(yù)后，這表明CAF及其分泌因子具有預(yù)測(cè)和預(yù)后的價(jià)值。
  
  研究過程
  
  CAF衍生的外泌體表現(xiàn)出circTBPL1的上調(diào)表達(dá)
  
  本研究從乳腺癌組織和鄰近正常組織中分離出CAF和NF。為了確認(rèn)NF和CAF的純度和表型，我們使用免疫熒光和western blot對(duì)成纖維細(xì)胞生物標(biāo)志物進(jìn)行了評(píng)估，這些生物標(biāo)志物與腫瘤的惡性程度和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。NF和CAF均呈紡錘狀，波形蛋白陽性，且在NF和CAF之間波形蛋白的表達(dá)無顯著差異。此外，與NF相比，CAF中α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)、成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)和成纖維細(xì)胞特異性蛋白1 (FSP1)的表達(dá)更高，進(jìn)一步證實(shí)了分離細(xì)胞的一致性。為了評(píng)價(jià)CAF和NF對(duì)癌細(xì)胞惡性行為的影響，我們用CAF或NF的條件培養(yǎng)基(CM)或?qū)φ张囵B(yǎng)基(DMEM)治療乳腺癌細(xì)胞。結(jié)果表明，來自CAF的CM可以顯著提高乳腺癌細(xì)胞的增殖和遷移能力，這與先前的研究結(jié)果一致。
  
  源自CAF的外泌體表現(xiàn)出上調(diào)的circTBPL1表達(dá)
  
  研究成果
  
  本研究表明，CAF衍生的外泌體circTBPL1可以促進(jìn)乳腺癌的生長和進(jìn)展，這是通過保護(hù)TPBG免受miR-653-5p介導(dǎo)的受體癌細(xì)胞降解而介導(dǎo)的。我們的研究加深了對(duì)CAF來源的外泌體circTBPL1在TME中的復(fù)雜作用以及與癌細(xì)胞的串?dāng)_的理解，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了靶向外泌體circTBPL1作為抑制乳腺癌的有效治療策略的潛力。
  
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