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  中南湘雅醫(yī)院發(fā)現(xiàn)肝癌治療新靶點(diǎn)
  
  2023-07-25 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，中南湘雅醫(yī)院研究人員在期刊《MedComm》上發(fā)表了題為“The ubiquitin-specific protease 5 mediated deubiquitination of LSH links metabolic regulation of ferroptosis to hepatocellular carcinoma progression”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)泛素特異性蛋白酶5 (USP5)在肝細(xì)胞癌(HCC)中被認(rèn)為是淋巴特異性解螺旋酶(LSH)的一個(gè)真正的DUB, LSH是一個(gè)DNA甲基化抑制因子。功能研究揭示USP5與LSH相互作用并通過(guò)去泛素化活性依賴(lài)性過(guò)程穩(wěn)定LSH。USP5介導(dǎo)的LSH去泛素化通過(guò)上調(diào)溶質(zhì)載體家族7成員11 (SLC7A11)抑制肝癌細(xì)胞鐵死亡，促進(jìn)HCC的發(fā)生。另外，USP5抑制劑可抑制USP5對(duì)LSH的DUB活性，從而抑制HCC的進(jìn)展。而且，在HCC患者中，USP5與LSH呈正相關(guān)，兩者均過(guò)表達(dá)并與預(yù)后不良有關(guān)。
  
  研究背景
  
  肝細(xì)胞癌(HCC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率分別位列第六和第三。由于HCC轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的發(fā)生率高，放療和化療對(duì)大多數(shù)HCC患者的療效有限，手術(shù)治療僅限于腫瘤早期，因此迫切需要明確HCC的潛在機(jī)制，以有效治療HCC。
  
  鐵死亡是一種主要由細(xì)胞內(nèi)鐵催化活性和脂質(zhì)過(guò)氧化引起的與代謝相關(guān)的、受調(diào)節(jié)的細(xì)胞死亡，定義為細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)過(guò)氧化物蓄積和氧化還原失衡。鐵死亡作為一種應(yīng)激反應(yīng)參與了一些退行性疾病、各種腎臟疾病、肝臟疾病、腦損傷和卒中等。同時(shí)，大量研究表明，腫瘤細(xì)胞對(duì)鐵死亡的高度易感性為多種腫瘤，尤其是肝癌的治療提供了難得的機(jī)會(huì)。鐵死亡是索拉非尼通過(guò)胱氨酸/谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體SLC7A11治療肝癌的潛在機(jī)制之一。包括中草藥在內(nèi)的天然產(chǎn)物的提取物和單體為誘導(dǎo)鐵死亡抑制肝癌提供了新的策略。
  
  表觀遺傳學(xué)主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA和染色質(zhì)重塑，表觀遺傳學(xué)決定基因轉(zhuǎn)錄，對(duì)細(xì)胞命運(yùn)和發(fā)育過(guò)程有重要影響。癌細(xì)胞經(jīng)常破壞預(yù)先存在的表觀遺傳系統(tǒng)，以一種促進(jìn)癌癥生長(zhǎng)的方式重新編程基因表達(dá)。近年來(lái)，許多研究表明，包括lncRNA、去泛素酶(deubiquitinase, DUB)和硒在內(nèi)的多種表觀遺傳調(diào)節(jié)因子通過(guò)調(diào)節(jié)代謝基因和中間體，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化水平的改變，在鐵死亡中起著至關(guān)重要的作用。
  
  研究過(guò)程
  
  在各種癌癥中，染色質(zhì)重塑酶LSH水平升高并與不良臨床結(jié)果相關(guān)，大量證據(jù)表明LSH促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的惡性進(jìn)展。深入了解LSH的上游調(diào)控機(jī)制，對(duì)于發(fā)現(xiàn)治療癌癥的新靶點(diǎn)具有重要意義。在這里，研究人員確定了USP5是LSH的真正調(diào)節(jié)器。首先，USP5直接與LSH相互作用。其次，USP5通過(guò)去泛素化增強(qiáng)LSH蛋白的穩(wěn)定性，而這種能力可以被USP5抑制劑抑制。USP5可通過(guò)DUB LSH抑制鐵死亡，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。
  
  USP5作為dub家族中能夠特異性識(shí)別非錨定泛素的成員，參與了DNA修復(fù)、發(fā)育和應(yīng)激反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程。USP5可以調(diào)控許多腫瘤發(fā)生相關(guān)蛋白的穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。然而，USP5在鐵死亡中的作用尚不清楚。在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)USP5可以通過(guò)穩(wěn)定LSH來(lái)抑制鐵死亡。Degrasyn 抑制劑可以劑量依賴(lài)性地降低USP5蛋白的表達(dá)。同時(shí)，Degrasyn可以靶向USP5增加LSH上的泛素化，從而促進(jìn)鐵死亡，抑制HCC進(jìn)展。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)只有USP5-WT，而不是USP5-C335A，可以通過(guò)去泛素化LSH來(lái)抑制鐵死亡。
  
  Degrasyn抑制劑通過(guò)靶向USP5促進(jìn)鐵死亡抑制腫瘤進(jìn)展
  
  研究意義
  
  綜上，研究人員確定USP5是LSH的DUB，通過(guò)穩(wěn)定LSH蛋白來(lái)抑制肝癌細(xì)胞的鐵死亡，從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。本研究揭示了LSH的一種新的調(diào)控機(jī)制以及Degrasyn抑制劑對(duì)HCC進(jìn)展的有效抑制作用，表明USP5可能進(jìn)一步發(fā)展為HCC的潛在治療靶點(diǎn)。
  
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