山一大/山中醫(yī)/山大齊魯醫(yī)院合作發(fā)現(xiàn)胃癌治療新靶點
近日,山東第一醫(yī)科大學/山東中醫(yī)藥大學聯(lián)合山大齊魯醫(yī)院研究人員共同在期刊《Cell Death&Disease》上發(fā)表了題為“circSLC4A7 accelerates stemness and progression of gastric cancer by interacting with HSP90 to activate NOTCH1 signaling pathway”的研究論文,該研究旨在發(fā)現(xiàn)環(huán)狀RNA在胃癌干細胞中的表達譜和功能作用。circRNA的全基因組測序表明,一種新的circRNA, circSLC4A7,是GCSCs中上調較多的circRNA之一。CircSLC4A7定位于細胞核,其水平在胃癌細胞和組織中升高。此外,通過功能獲得和功能缺失實驗,circSLC4A7增加了CSC樣特性,并驅動細胞增殖、遷移和侵襲。本研究強調了circSLC4A7通過與HSP90結合從而激活Notch1信號通路介導的一種新的致癌功能。
研究背景
胃癌(GC)是全球第五大常見的癌癥和第四大癌癥相關死亡原因。由于缺乏典型的癥狀和有效的早期診斷生物標志物,胃癌患者通常在診斷時已處于晚期。盡管手術、放化療和免疫治療取得了巨大的進步,但總體5年生存率仍然很低。此外,GC的潛在分子機制尚不清楚。目前對GC發(fā)生和發(fā)展機制的了解有限,因此需要進一步的研究。腫瘤干細胞(CSCs)是一類具有自我更新和分化能力的細胞亞群,在包括胃癌在內的各種類型的癌癥中,它們促進了癌癥的發(fā)生、長期腫瘤生長、轉移和治療耐藥性。因此,發(fā)現(xiàn)調節(jié)胃CSC樣特性的潛在機制可能會提高對胃癌發(fā)生機制的理解。
環(huán)狀RNA (Circular RNAs, circRNAs)是一類單鏈閉合rna,在前mrna階段進行特異性反向剪接。近期的證據表明,circrna存在于多種人類細胞和組織中。功能分析表明,在癌癥中,circrna可以通過吸附microrna、調節(jié)轉錄和剪接、結合和隔離蛋白質以及翻譯蛋白質來發(fā)揮致癌刺激或腫瘤抑制作用。此外,circrna表現(xiàn)出組織和癌癥特異性的表達模式,并且可以在細胞外液中富集和穩(wěn)定,使circrna成為理想的治療靶點和生物標志物,用于早期診斷和預后預測。circrna如circCPVT1、circHECTD1和circNRIP1已被證明參與胃癌的進展和耐藥。此外,某些circrna顯示出相對較高的敏感性和特異性,可能有助于胃癌的診斷和預后預測。
研究發(fā)現(xiàn)
本研究通過對球形腫瘤干細胞中的circRNAs進行測序,繪制了腫瘤干細胞中的circRNAs譜;circRNA表達譜的描述為GC基因組增加了一層新的信息。結果確定了circSLC4A7是上調的circrna之一,并且與癌旁組織相比,腫瘤組織中circSLC4A7的表達水平顯著上調。circSLC4A7水平的升高表明該circRNA可能在GCSCs中發(fā)揮關鍵的功能作用。隨后的觀察支持本假設,證實circSLC4A7賦予細胞顯著增加的CSC性質,并促進遷移、侵襲和增殖。
本研究表明,circSLC4A7通過與HSP90的物理相互作用發(fā)揮功能,而不影響HSP90蛋白水平。進一步的觀察發(fā)現(xiàn),circSLC4A7與HSP90協(xié)同增加胃癌細胞的CSC特性,并加速胃癌的進展。這些結果需要通過體內試驗進行驗證;盡管如此,HSP90抑制劑在胃癌中的應用為治療當前療法耐藥的患者帶來了希望。
在本研究中,NOTCH1及其下游蛋白HES1、HEY1、narp和HES6在circSLC4A7過表達的細胞中mRNA和蛋白水平均顯著上調,這種作用通過干擾HSP90的表達而逆轉。NOTCH1和notch依賴基因mRNA水平的變化表明,HSP90可能在轉錄水平調控其表達,其具體機制有待進一步研究。結果證實circSLC4A7通過NOTCH1信號通路調控GCSC特征。
胃癌干細胞中circRNA的特異性表達譜
研究意義
綜上所述,本研究揭示了circSLC4A7在不影響HSP90表達水平的情況下與HSP90相互作用,進而激活NOTCH1信號通路,調控GC的干性和進展。這些結果表明circSLC4A7是一種新的有希望的GC治療靶點。
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