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  揭示胃癌轉(zhuǎn)移的內(nèi)在機(jī)制！海軍軍醫(yī)大學(xué)發(fā)現(xiàn)潛在治療靶點(diǎn)！
  
  2023-07-14 來(lái)源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  7月10日，來(lái)自海軍軍醫(yī)大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在Nature子刊《Scientific Reports》上發(fā)表了名為“Liquid tumor microenvironment enhances WNT signaling pathway of peritoneal metastasis of gastric cancer”的研究文章，研究顯示抑制WNT信號(hào)通路會(huì)降低MA上清液的生長(zhǎng)促進(jìn)作用，該結(jié)果提示W(wǎng)NT信號(hào)通路是胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的潛在治療靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要原因。尤其是腹膜轉(zhuǎn)移是晚期胃癌患者約60%死亡的原因。MA是晚期胃癌患者常見(jiàn)的癥狀之一，預(yù)示著不良預(yù)后。種植轉(zhuǎn)移的發(fā)生涉及ECCs的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成。間皮細(xì)胞-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（MMT）被認(rèn)為是一系列病理變化的關(guān)鍵。
  
  MA是一種缺氧性炎癥和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，由復(fù)雜的細(xì)胞因子趨化因子、生長(zhǎng)因子、外泌體和各種懸浮細(xì)胞（如腫瘤間皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞）組成。然而，ECCs與腫瘤微環(huán)境之間的相互作用仍不甚明了。
  
  迄今為止，研究已經(jīng)建立從各種腫瘤中提取的類(lèi)器官系，并被證明在生物學(xué)遺傳方面具有高度的一致性。大量的研究意義在于驗(yàn)證將類(lèi)器官用于個(gè)體化藥物篩選的可行性。隨著研究的不斷深入，腫瘤微環(huán)境在腫瘤發(fā)生和發(fā)展中的重要性逐漸得到認(rèn)可。包括免疫細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤基質(zhì)被引入類(lèi)器官培養(yǎng)系統(tǒng)以模擬腫瘤微環(huán)境。
  
  正常胃單位和胃癌的類(lèi)器官模型已有報(bào)道。我們用類(lèi)似的方法建立了胃癌患者M(jìn)A衍生的類(lèi)器官，我們注意到MA上清液可以強(qiáng)烈增加惡性腹水衍生類(lèi)器官（MADO）的集落形成。我們考慮到原發(fā)性胃癌和ECC之間的異質(zhì)性以及它們不同的微環(huán)境導(dǎo)致了這一現(xiàn)象的發(fā)生。事實(shí)上，MA中原發(fā)腫瘤和ECC之間突變譜的多樣性已有報(bào)道。
  
  因此，我們?cè)噲D確定MA微環(huán)境如何增強(qiáng)ECCs的惡性生物學(xué)行為。在這里，我們發(fā)現(xiàn)腹水上清液中存在高水平的WNT配體（wnt3a和wnt5a），它們上調(diào)了WNT信號(hào)通路。
  
  研究過(guò)程
  
  在優(yōu)化MADO培養(yǎng)條件時(shí)發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象表明，目前的人工生態(tài)位不足以模擬EECs的微環(huán)境。我們首先需要弄清楚的是，EECs的生長(zhǎng)促進(jìn)作用是否具有特異性，即這種作用是否只存在于EECs和親代腹水上清之間。通過(guò)交叉配對(duì)試驗(yàn)，我們發(fā)現(xiàn)親本腹水上清液和非親本腹水上清液都能促進(jìn)MADOs的生長(zhǎng)。此外，MA上清液對(duì)亞培養(yǎng)MADOs的生長(zhǎng)也有很強(qiáng)的促進(jìn)作用?？傊@些數(shù)據(jù)表明MA上清液對(duì)MADOs生長(zhǎng)的促進(jìn)作用是普遍的。我們注意到原代腫瘤細(xì)胞對(duì)MA上清液的依賴(lài)性高于亞培養(yǎng)的MADOs。這可能與原代腫瘤細(xì)胞和類(lèi)器官結(jié)構(gòu)的差異有關(guān)。
  
  除了復(fù)雜的細(xì)胞因子雞尾酒，腹水中還懸浮著豐富的外泌體。鑒于提取外泌體的技術(shù)已經(jīng)成熟，我們首先對(duì)外泌體進(jìn)行了測(cè)試，以驗(yàn)證它是否是啟動(dòng)因子。結(jié)果表明，外泌體不能直接促進(jìn)MADOs的生長(zhǎng)。有趣的是，我們注意到外泌體導(dǎo)致MADO的形態(tài)發(fā)生變化，從球形變?yōu)樗缮⑿螒B(tài)。胡艷婷等研究表明，來(lái)自GC患者惡性腹水的外泌體通過(guò)促進(jìn)EMT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)促進(jìn)腹膜腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散。這些數(shù)據(jù)表明腹水中的外泌體主要促進(jìn)腹膜腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散而非增殖。
  
  不同于癌旁正常組織與腫瘤組織，MA缺乏相應(yīng)的對(duì)比。以往的研究試圖通過(guò)比較MA與其他類(lèi)型腹水（如肝硬化腹水）來(lái)尋找蛋白標(biāo)記物。由于個(gè)體差異造成的巨大誤差，這種方法不適合差異選擇。
  
  因此，我們開(kāi)始從下游進(jìn)行研究，以闡明其潛在機(jī)制?？紤]到在器官組織上進(jìn)行Western blot分析周期長(zhǎng)、成本高，我們利用多個(gè)細(xì)胞株檢測(cè)了一系列與增殖相關(guān)的經(jīng)典信號(hào)通路的關(guān)鍵蛋白，如β-catenin、mTor、p-Stat3、p-ERK等。結(jié)果顯示，Wnt/β-Catenin信號(hào)通路在腹水上清液的刺激下被激活。我們進(jìn)一步證實(shí)MA上清液上調(diào)了MADOs的WNT信號(hào)通路。酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）驗(yàn)證了MA上清液中的WNT配體（wnt3a和wnt5a）水平高于腫瘤類(lèi)器官（PDO）培養(yǎng)基。
  
  近期廣泛討論的是Wnts通過(guò)自分泌激活WNT信號(hào)通路。在這里，我們證明了在MADO培養(yǎng)過(guò)程中存在自分泌WNT配體。這可能至少是MA中WNT配體高濃度的部分原因。我們還注意到，當(dāng)使用豪豬（Porcupine）抑制劑時(shí)，Wnts濃度和生長(zhǎng)抑制效果呈下降趨勢(shì)。這從細(xì)胞生長(zhǎng)狀態(tài)的角度說(shuō)明了wnt配體在MA中的重要作用。值得一提的是，由于提供的MA上清液是固定的，因此體外阻斷Porcupine的效果可能被低估。
  
  考慮到生長(zhǎng)狀況和WNT配體濃度的變化，我們認(rèn)為在MADO培養(yǎng)過(guò)程中存在兩個(gè)不同的階段。在早期階段，腫瘤細(xì)胞依靠高濃度的WNT配體 "發(fā)射"，在此期間WNT配體被大量消耗。在晚期階段，WNT配體的自分泌優(yōu)勢(shì)隨著球的形成和腫瘤細(xì)胞的增加而顯現(xiàn)，同時(shí)高濃度的WNT配體啟動(dòng)正反饋以促進(jìn)MADOs的生長(zhǎng)。有趣的是，原代腫瘤細(xì)胞似乎比器官組織依賴(lài)更高水平的WNTs。這可能與MADOs通過(guò)成球和進(jìn)化提高了對(duì)低WNT配體環(huán)境的抵抗力有關(guān)。
  
  WNT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)在進(jìn)化中是保守的，與無(wú)數(shù)生物現(xiàn)象有關(guān)。我們的研究補(bǔ)充了WNT信號(hào)在胃腹膜轉(zhuǎn)移中的重要作用。
  
  研究結(jié)論
  
  本研究初步探討了腹水上清液促進(jìn)MADOs集落形成的機(jī)制。我們發(fā)現(xiàn)外泌體不能直接促進(jìn)MADOs的生長(zhǎng)。因此，我們證明了惡性腹水中高濃度的WNT配體可上調(diào)Wnt/β-Catenin信號(hào)通路的激活，并進(jìn)一步證明了靶向WNT信號(hào)通路的可行性。
  
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