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  哈佛大學(xué)：新發(fā)現(xiàn)！腫瘤單核細(xì)胞含量可預(yù)測食管癌免疫化療結(jié)果
  
  2023-07-13 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  綜合生物標(biāo)志物分析，包括生成65000個(gè)食管癌單細(xì)胞rna測序圖譜，以及ICI-4W期間EAC的多時(shí)間點(diǎn)轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析，揭示了一種新的T細(xì)胞炎癥特征(INCITE)，其上調(diào)與ICI誘導(dǎo)的腫瘤縮小相關(guān)。使用我們的單細(xì)胞圖譜對治療前胃食管癌轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行反卷積，發(fā)現(xiàn)高腫瘤單核細(xì)胞含量(TMC)是LUD2015-005患者更高總生存率(OS)和獨(dú)立隊(duì)列中流行胃癌亞型ICI反應(yīng)的意外ICI+ ctx特異性預(yù)測因子。腫瘤突變負(fù)擔(dān)是LUD2015-005 OS的另一個(gè)獨(dú)立和累加的預(yù)測因子。TMC可以改善胃食管癌患者對新出現(xiàn)的ICI+CTX治療的選擇。
  
  研究背景
  
  免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)免疫治療已成為癌癥治療的第四大支柱，與化療(CTX)、放療和手術(shù)并列。越來越多的患者接受ICIs治療，無論是單獨(dú)治療還是聯(lián)合CTX治療(免疫化療[ICI+CTX])。盡管使用ICIs的患者預(yù)后有令人興奮的改善，但只有少數(shù)患者使用這些藥物獲得長期益處隨著監(jiān)管部門批準(zhǔn)的數(shù)量不斷增加，以及數(shù)千項(xiàng)正在進(jìn)行的免疫療法臨床試驗(yàn)，確定有可能從基于免疫球蛋白的療法中受益的患者仍然是一項(xiàng)關(guān)鍵挑戰(zhàn)。
  
  先前的研究確定了對ICI反應(yīng)的一些關(guān)鍵預(yù)測因子，包括腫瘤突變負(fù)擔(dān)(TMB)、T細(xì)胞炎癥標(biāo)記物和靶向檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，如PD-1或PD-L1.3。預(yù)測ICI有利結(jié)果的生物標(biāo)記物可能無法預(yù)測單獨(dú)使用CTX或ICI+CTX的結(jié)果，因?yàn)镮CI通過刺激免疫系統(tǒng)起作用，而CTX與DNA損傷劑可以損害癌癥和非惡性免疫細(xì)胞。因此，從CTX的混雜效應(yīng)中分離ICI特異性信號是識別生物標(biāo)志物的關(guān)鍵一步，這些生物標(biāo)志物可以幫助選擇ICI+CTX適應(yīng)癥范圍不斷擴(kuò)大的患者。TMB仍然是研究充分的ICI反應(yīng)的基因組預(yù)測因子之一，盡管這種生物標(biāo)志物在所有癌癥類型中可能具有相同的效用消除TMB的作用，并找到新的生物標(biāo)志物來補(bǔ)充其預(yù)測效用，將提高我們選擇患者進(jìn)行免疫化療的能力。
  
  食管癌是導(dǎo)致癌癥死亡的第六大原因。食管腺癌(EAC)是西方世界的主要亞型，是過去幾十年發(fā)病率增長較快的癌癥類型之一。約40%的食管癌在診斷時(shí)存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對于這些不能手術(shù)的患者，常規(guī)一線氟嘧啶和鉑CTX的中位生存期小于1年。2021年，美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了一線ICI+CTX方案，使用αPD-1 ICI聯(lián)合鉑/氟嘧啶CTX治療無法手術(shù)的胃食管癌。然而，ICI的傳統(tǒng)預(yù)測生物標(biāo)志物在這種情況下顯示出不同的預(yù)測效用。使用聯(lián)合陽性評分(CPS)方法進(jìn)行組織學(xué)評估的高PD-L1表達(dá)顯示，在一些晚期胃食管癌的一線III期試驗(yàn)中，在CTX中添加ICI與增加的生存獲益有關(guān)，和一些地區(qū)使用CPS閾值來確定這些癌癥中αPD-1 ICI+CTX的資格然而，在其他αPD-1 ICI+CTX胃食管癌試驗(yàn)中，PD-L1表達(dá)與預(yù)后改善無關(guān)。在一線環(huán)境中，一項(xiàng)研究報(bào)告了與CTX24相比，ICI+CTX對tmb -高患者的獲益程度增加;而在預(yù)治療的胃食管癌中，TMB要么沒有顯示出與ICI結(jié)果的顯著關(guān)聯(lián)，要么在多變量回歸后不保持顯著性微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI)和eb病毒(EBV)相關(guān)的胃食管癌傾向于對含有ICI的方案反應(yīng)特別好，但這些特征僅存在于一小部分胃癌(GC)中，而在EAC中很少或不存在。這些研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)需要確定其他生物標(biāo)志物，以確定哪些胃食管癌患者將從ICI+CTX中獲益較多，特別是對于快速增長的EAC患者群體。
  
  2015年啟動的I/II期LUD2015-005試驗(yàn)為解決這些挑戰(zhàn)提供了獨(dú)特的機(jī)會。不能手術(shù)的食管癌患者，主要是EAC，在ICI+CTX之前，單獨(dú)使用ICI治療4周(ICI- 4w)。在治療前、治療期間和治療后分別對正常和惡性胃腸道組織進(jìn)行配對活檢。該設(shè)計(jì)可在整個(gè)治療過程中使用全基因組測序(WGS)、單細(xì)胞RNA測序(scRNA-seq)和大量RNA測序(bulk RNA-seq)進(jìn)行全面的臨床和分子分析。在CTX混雜影響之前，對ci - 4w前后收集的序貫?zāi)[瘤活檢進(jìn)行分析，確定了治療反應(yīng)性分子特征，這些分子特征與EAC對一線僅ci的反應(yīng)和耐藥性相關(guān)，并預(yù)測了其他情況下的長期ICI結(jié)局。通過反卷積整合scRNA-seq和bulk RNA-seq也揭示了腫瘤內(nèi)細(xì)胞類型組成在預(yù)測基于ci的治療的長期結(jié)果中的關(guān)鍵作用，無論是在LUD2015-005還是在ci治療的GC驗(yàn)證隊(duì)列中。為了確保LUD2015-005研究中發(fā)現(xiàn)的預(yù)測性生物標(biāo)志物對含ci方案具有特異性，研究人員還對來自癌癥基因組圖譜(TCGA)和國際癌癥基因組聯(lián)盟(ICGC) 的EAC患者進(jìn)行了預(yù)測效用測試，這些患者的藥物治療主要由傳統(tǒng)的CTX組成。我們還研究了細(xì)胞組成生物標(biāo)志物與TMB的關(guān)系，旨在建立可以補(bǔ)充TMB的治療前生物標(biāo)志物，以提高對胃食管癌ICI+CTX長期預(yù)后的預(yù)測。
  
  研究結(jié)果
  
  生成65,000個(gè)細(xì)胞的上GI細(xì)胞圖譜并建立反褶積工作流程
  
  為了確定哪些髓細(xì)胞類型可能影響ICI+CTX結(jié)果，我們整合了來自scRNA-seq和bulk RNA-seq的證據(jù)。我們首先生成了LUD2015-005上消化道細(xì)胞圖譜，這是一個(gè)65000個(gè)細(xì)胞的scRNA-seq數(shù)據(jù)集，來自18名患者的病變和正常胃食管組織，包括不可手術(shù)和可手術(shù)的EAC、ESCC和惡性前病變Barrett食管。我們確定了46種主要的細(xì)胞類型，具有良好的上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和吞噬免疫細(xì)胞區(qū)室的代表性。LUD2015-005圖譜數(shù)據(jù)證實(shí)了INCITE基因在T細(xì)胞和NK細(xì)胞中特異性表達(dá)，并證實(shí)了EAC中單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞水平升高。來自EAC樣本的許多細(xì)胞類型在該數(shù)據(jù)集中表達(dá)髓細(xì)胞靶向細(xì)胞因子和趨化因子:特別是髓細(xì)胞本身，但也有一部分腫瘤細(xì)胞。該圖譜顯示，在大量RNA-seq差異表達(dá)中，與CB相關(guān)的先天免疫deg主要由單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和m1樣巨噬細(xì)胞表達(dá)，這表明EAC中特征性骨髓浸潤向一種或多種這些細(xì)胞類型傾斜，預(yù)示著更好的ICI+CTX結(jié)果。
  
  為了進(jìn)一步確定哪種髓細(xì)胞類型主要負(fù)責(zé)與CB的關(guān)聯(lián)，我們進(jìn)行了反褶積來計(jì)算試驗(yàn)衍生的大量RNA-seq樣本的細(xì)胞組成。為了以LUD2015-005 scRNA-seq圖譜為參考，選擇性能較佳的反褶積算法，我們首先匯集了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組，創(chuàng)建了80個(gè)已知細(xì)胞組成的偽體RNA-seq樣本。我們將反褶積估計(jì)與真實(shí)偽體組成進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)BayesPrism45在所有測試算法中具有較小的中位數(shù)誤差和較高的中位數(shù)相關(guān)性。因此，我們選擇BayesPrism使用LUD2015-005圖集進(jìn)行反卷積。在先前發(fā)表的RNA-seq數(shù)據(jù)集中，這種反卷積方法能夠?qū)AC的上皮和微環(huán)境組成與其他食管組織類型(包括密切相關(guān)的Barrett食管)區(qū)分開來。因此，選擇BayesPrism反褶積工作流程來估計(jì)LUD2015-005批量轉(zhuǎn)錄組的細(xì)胞組成。
  
  TMC確定胃食管癌患者可能受益于基于ci的治療
  
  對所有LUD2015-005 EAC活檢進(jìn)行反褶積細(xì)胞組成估計(jì)。在prex中，評估吞噬免疫室，腫瘤單核細(xì)胞含量(TMC)高的EACs群的CB率(8/12[67%])高于其他EACs群(5/20 [25%])。上皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞或淋巴細(xì)胞免疫室的細(xì)胞類型與結(jié)果無顯著關(guān)聯(lián)。各細(xì)胞類型prex水平的Cox回歸分析顯示，TMC與OS的改善密切相關(guān)，在多重檢驗(yàn)校正后仍然顯著(HR: 0.38 (95% CI: 0.22-0.67)， p = 0.0008, FDR [benjami - hochberg] = 0.037)。其他細(xì)胞類型，包括中性粒細(xì)胞、m1樣巨噬細(xì)胞和Tregs，顯示出改善OS的趨勢，但沒有達(dá)到顯著性。使用隊(duì)列中位數(shù)來定義tmc -高或低組有效分層患者結(jié)局(tmc -高中位OS: 24.3個(gè)月，tmc -低中位OS: 8.6個(gè)月。為了驗(yàn)證這種預(yù)測性生物標(biāo)志物準(zhǔn)確反映腫瘤內(nèi)單核細(xì)胞RNA含量，而不是反褶積的技術(shù)偽影，將熒光活化細(xì)胞分選(FACS)分離的外周血單核細(xì)胞的RNA加入到食管癌活檢中提取的RNA中，數(shù)量已知(占總RNA的0-8%)，然后制備RNA-seq文庫。增加的單核細(xì)胞RNA含量確實(shí)與增加的反卷積評估TMC顯著相關(guān)。
  
  TMC增加是ICI+ ctx特異性預(yù)后改善的預(yù)測因子
  
  事實(shí)上，雖然tmc -低腫瘤在ci - 4w時(shí)保留TAM/ m2樣骨髓表型，但在tmc -高腫瘤中，ICI產(chǎn)生了更促炎的骨髓表型，在ci - 4w時(shí)，ICI向m1樣巨噬細(xì)胞、cDC1s、cDC2s和成熟的lamp3 -高dc細(xì)胞轉(zhuǎn)變。這些分化的效應(yīng)物具有各種可能增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)的特征。m1極化巨噬細(xì)胞在吞噬后能夠更好地溶解內(nèi)化細(xì)胞，有助于改善腫瘤控制。LUD2015-005圖譜中的m1樣巨噬細(xì)胞也顯示可增強(qiáng)抗腫瘤炎癥反應(yīng)的分泌蛋白表達(dá)增加，包括IL1A/IL1B和TNF。列出的DC亞群通過抗原呈遞和共刺激信號幫助激活T細(xì)胞反應(yīng)。XCR1+ cDC1s在MHC I上交叉呈遞腫瘤抗原以激活抗腫瘤細(xì)胞毒性T細(xì)胞中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在我們的數(shù)據(jù)集中和成熟的高lamp3的dc中，CD80/CD86共刺激信號的表達(dá)較高，需要完全激活T細(xì)胞反應(yīng)。cDC2細(xì)胞在表型和功能上是異質(zhì)的，但在指導(dǎo)腫瘤中的CD4應(yīng)答中也起著重要作用。因此，ci誘導(dǎo)的高tmc腫瘤骨髓表型轉(zhuǎn)移可以通過直接和T細(xì)胞介導(dǎo)的機(jī)制增強(qiáng)對治療的抗腫瘤反應(yīng)。在tmc -高患者中，ICI產(chǎn)生的炎性髓系效應(yīng)物可能與ICI誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞浸潤共同作用，推動改善的ICI- 4w腫瘤縮小和總體ICI+CTX結(jié)果。
  
  我們展示了scRNA-seq識別細(xì)胞類型特異性預(yù)測性生物標(biāo)志物的能力。雖然患者數(shù)量有限(n = 8)，但scRNA-seq的特異性使我們能夠發(fā)現(xiàn)由于細(xì)胞間不同的表達(dá)模式而在大量轉(zhuǎn)錄組學(xué)中被掩蓋的基因。在prex EAC細(xì)胞中，IGFBP2與CB的相關(guān)性較為顯著。IGFBP2在黑色素瘤中的腫瘤特異性表達(dá)與ICI有利的免疫環(huán)境有關(guān)，表明該方法可以成功地揭示細(xì)胞類型特異性表達(dá)模式的有意義的生物學(xué)信號。在T細(xì)胞中，在對ICI (INCITE-quiescence)缺乏炎癥反應(yīng)的NCB患者中發(fā)現(xiàn)了高prex ISG表達(dá)。雖然ISG可以介導(dǎo)免疫應(yīng)答，但在嚴(yán)重病毒感染(包括HIV和SARS-COV-2)期間，它們在T細(xì)胞中的異常過表達(dá)與T細(xì)胞功能障礙和死亡有關(guān)，這些功能障礙和死亡是通過ISG介導(dǎo)的，包括促凋亡的XAF1。因此，T細(xì)胞特異性ISG表達(dá)可以作為功能障礙或易凋亡的T細(xì)胞不太可能對ICI作出反應(yīng)的標(biāo)志，這與在這些患者中觀察到的incte -靜止一致。這些發(fā)現(xiàn)需要進(jìn)一步驗(yàn)證，但顯示了scRNA-seq如何揭示額外的預(yù)測性生物標(biāo)志物和生物學(xué)見解。
  
  這些及時(shí)的發(fā)現(xiàn)擴(kuò)展了我們對EAC中ICI反應(yīng)的理解。在這種情況下，TMC和TMB標(biāo)志著患者可能從ICI+CTX治療中獲益，并有助于為EAC患者的選擇策略提供信息，以及ICI+CTX治療的其他越來越多的癌癥。
  
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