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骨肉瘤分析揭示了為什么免疫療法仍然無(wú)效
2020-02-24
來(lái)源:攜手健康網(wǎng)
得克薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)博士安德森癌癥中心的研究表明,從骨肉瘤患者身上采集的腫瘤樣本的綜合分析顯示,多種因素導(dǎo)致傳統(tǒng)上免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療反應(yīng)不良。
這項(xiàng)發(fā)表在《自然通訊》上的研究發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的浸潤(rùn)性差,可利用的T細(xì)胞活性低,缺乏免疫刺激性新抗原,以及多種免疫抑制途徑結(jié)合在一起,可以減弱對(duì)免疫療法的反應(yīng)。
相應(yīng)的作者安迪·富特勒(Andy Futreal)說(shuō):“這項(xiàng)研究非常重要,不僅因?yàn)樗鼘W⒂谝环N罕見的癌癥,而且為理解該癌癥對(duì)免疫療法無(wú)反應(yīng)的多方面原因奠定了基礎(chǔ),盡管它具有一定的特征。博士,基因組醫(yī)學(xué)教授?!袄斫膺@些原因并開始將它們分開,確實(shí)使我們對(duì)如何繞過(guò)腫瘤破壞免疫系統(tǒng)的方法有了視線?!?/span>
據(jù)美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)稱,骨肉瘤是常見的由骨引起的實(shí)體瘤,盡管在美國(guó)每年僅診斷出900例。癌癥常影響青少年。在早期診斷時(shí),聯(lián)合化療和手術(shù)治療可達(dá)到約70%的生存率,但轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的生存率低于30%。
Futreal解釋說(shuō),這些癌癥的特征在于大量的基因組改變和突變,通常為免疫治療提供更大的潛力。但是,迄今為止,免疫檢查點(diǎn)抑制劑尚未在骨肉瘤臨床試驗(yàn)中證明有效。
這項(xiàng)研究試圖表征骨肉瘤腫瘤樣品的免疫特性,這只有在像MD Anderson這樣的機(jī)構(gòu)中才能進(jìn)行,該機(jī)構(gòu)可以治療大量此類患者。
研究人員對(duì)來(lái)自原發(fā)性,復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的兒科和成年患者的48個(gè)腫瘤樣本進(jìn)行了全基因組,RNA和T細(xì)胞受體測(cè)序,免疫組織化學(xué)和反相蛋白質(zhì)陣列分析。大部分樣本來(lái)自復(fù)發(fā)(23%)和轉(zhuǎn)移性(51%)癌癥。
這些樣品的基因組變化與本領(lǐng)域先前報(bào)道的相似,并且樣品類型之間幾乎沒有差異。與其他類型的癌癥相反,這些骨肉瘤的基因組變化與突變蛋白或新抗原表達(dá)的增加并不對(duì)應(yīng),而突變蛋白或新抗原被認(rèn)為可以刺激針對(duì)腫瘤的免疫反應(yīng)。
研究人員還顯示,免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到腫瘤中的程度通常低于其他類型的腫瘤,例如肺癌和黑色素瘤,后者的免疫檢查點(diǎn)抑制劑更為有效。此外,腫瘤中的T細(xì)胞顯示出低水平的活性,如低克隆性得分所示。
基因表達(dá)分析揭示了所研究樣品中的三種不同類別,分別對(duì)應(yīng)于免疫浸潤(rùn)的水平?!盁帷蹦[瘤的免疫浸潤(rùn)程度較高,但在許多抑制免疫活性的信號(hào)通路中也具有高活性。
相反,“冷”腫瘤的免疫浸潤(rùn)水平低,人類白細(xì)胞抗原(HLA)的表達(dá)下降,人類白細(xì)胞抗原(HLA)是與免疫細(xì)胞進(jìn)行交流的重要分子,并且基因數(shù)量增多,其拷貝數(shù)丟失,表明基因組不穩(wěn)定。
有趣的是,合著者安德魯(Andrew)解釋說(shuō),可被有效的PARP抑制劑靶向的PARP2基因表達(dá)增加與“冷”骨肉瘤中的低免疫浸潤(rùn)相關(guān),支持了探索探索PARP抑制劑和檢查點(diǎn)封鎖組合的理論基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)博士利文斯頓,肉瘤腫瘤和兒科助理教授。
利文斯頓說(shuō):“通過(guò)了解腫瘤基因組學(xué)與免疫反應(yīng)之間的相互作用,我們可以更好地識(shí)別出更可能受益于免疫療法的骨肉瘤患者?!?“這些發(fā)現(xiàn)為新的臨床試驗(yàn)打下了基礎(chǔ),該試驗(yàn)將免疫治療劑與靶向或基于細(xì)胞的療法相結(jié)合,以改善我們患者的療效?!?/span>
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