重磅！劍橋大學揭示II型糖尿病治療新靶點
近日，英國劍橋大學的研究人員在國際期刊《Nature Communications》上發(fā)表了題為“Causal associations between cardiorespiratory fitness and type 2 diabetes”的研究文章，該研究利用運動試驗測定的適能與靜息心率之間的遺傳重疊，在英國生物樣本庫(UK Biobank)的450k名歐洲裔個體中研究了心肺適能的遺傳決定因素。研究人員確定了160個與適能相關的基因座，并在一個獨立的隊列中進行了驗證。基于基因的分析，研究人員優(yōu)先考慮了在與心肌發(fā)育和肌肉收縮相關的生物學過程中富集的候選基因。在孟德爾隨機化框架中，研究人員證明了遺傳上預測的較高適能水平與較低的II型糖尿病風險具有因果關系(獨立于肥胖)。本研究結果提供了支持心肺適能的生物學機制，并強調了改善心肺適能對預防糖尿病的重要性。
研究背景
心肺適能，在本文中我們稱之為適能，是指在長時間運動中，循環(huán)系統和呼吸系統向工作肌肉提供氧氣的能力。適能是一個多因素的特征。針對雙胞胎和家庭研究表明，適能有很強的遺傳成分，估計遺傳率為40-70%。通過運動訓練可以提高體質;然而，重要的是要認識到，適能是一種復雜的特征，不同于身體活動行為，它代表了身體適能的一個維度，獨立地預測了各種適能結果。
較高的適能水平與較高的胰島素敏感性相關，這與體育活動的影響無關，而體育活動反過來又可以降低包括II型糖尿病在內的心臟代謝疾病的風險。近期一項對22項觀察性研究的薈萃分析，納入了160萬人(40286例II型糖尿病病例)。報告稱，在調整肥胖因素后，適能水平每增加1代謝當量(MET)，患II型糖尿病的相對風險降低8%。然而，在迄今為止進行的任何大型糖尿病預防試驗中，改善適能狀況都不是明確的干預目標;因此，適能是否與II型糖尿病風險有因果關系尚不清楚。在孟德爾隨機化分析中，將適能的遺傳風險評分作為工具變量，提供了一種評估適能是否與II型糖尿病有因果關系的方法，因為這種方法降低了可能影響觀察性研究的混淆和反向因果關系的風險。
研究過程
在這里，研究人員利用英國生物庫隊列中測試數據對子樣本進行了全基因組關聯研究，并將結果與全隊列的靜息心率全基因組關聯研究進行了三角定位，以開發(fā)一種優(yōu)化的適能遺傳工具。然后，研究人員在一個獨立隊列中驗證了工具變量。研究人員使用該工具評估心肺適能和糖尿病風險之間的因果關系，以及使用孟德爾隨機方法評估中等風險特征。探索了遺傳預測的適應性與血液蛋白質水平之間的關聯，并進行了生物信息學分析，以進一步了解潛在的生物學通路。
在MR分析中，當應用該工具檢查與II型糖尿病風險的關聯時，研究人員觀察到與適能的因果關系一致的關聯。近期的一項薈萃分析納入了40,286例新發(fā)II型糖尿病病例和共計1,601,490名參與者，結果表明體質指數每提高3.5 ml O2·min -1·kg -1體重或代謝當量(MET)，II型糖尿病的相對風險降低8% (95% CI: 6% ~ 10%)。在英國生物樣本庫(UK Biobank)研究中，研究人員觀察到，使用以去脂體重為尺度的體質指標并根據脂肪量進行校正后，每1 ml O2·min - 1·kg - 1去脂體重，糖尿病風險降低3%，相當于每標準差風險降低19%。為了將這一結果與之前的研究進行比較，研究人員觀察到，根據BMI校正后，體質指數每升高1 MET，糖尿病風險降低13%。基于2個樣本的MR分析，研究人員觀察到，預測的遺傳適能水平越高，糖尿病風險就會降低11%。
鑒于觀察到的健康狀況和空腹胰島素水平之間的強關聯并不能完全解釋健康狀況和糖尿病之間的因果關系，因此研究人員探索了可能介導適能狀況與II型糖尿病風險之間關聯的其他潛在途徑。這些結果指出了血糖和胰島素抵抗以外的新途徑，這些途徑可能將心肺適能和II型糖尿病聯系起來，不僅與未來對適能的生物學基礎的研究相關，而且與模擬改善適能帶來的代謝健康益處的潛在治療靶點相關。
研究流程圖
研究意義
綜上所述，研究人員利用心肺適能與靜息心率之間的強遺傳重疊，開發(fā)了一種增強的心肺適能遺傳工具。研究人員利用這一工具來證實觀察到的適能狀況和II型糖尿病之間的強關聯可能是因果關系。本研究結果提供了支持心肺適能的生物學機制，并強調了改善心肺適能對預防糖尿病的重要性。
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