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  四川大學(xué)華西醫(yī)院揭示原發(fā)性肝癌靶向治療新方法
  
  2023-06-21 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院研究人員在國際期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上發(fā)表了一篇題為“A new mission for an old anti-cancer drug: harnessing hepatocyte-specific metabolic pathways against liver tumors”的論文，該研究通過利用肝細(xì)胞特異性代謝酶治療原發(fā)性肝癌,為重新使用舊的癌癥藥物提供了新的見解。
  
  研究背景
  
  原發(fā)性肝癌主要包括肝細(xì)胞癌(HCC)和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(iCCA)，是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。由于缺乏特異性癥狀，大多數(shù)HCC和iCCA病例確診時已為晚期，限制了治療選擇。目前，以免疫檢查點抑制劑(ICI)為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療已成為晚期HCC和iCCA的優(yōu)選治療方案。然而，2 / 3的患者對ICI治療無應(yīng)答。因此，迫切需要尋找新的靶向治療方法。在這項研究中，研究人員進(jìn)行了高通量藥理學(xué)篩選，以識別可靶向這一致命疾病的新型小分子。
  
  研究過程
  
  YC-1是大約20年前發(fā)現(xiàn)的一種缺氧誘導(dǎo)因子1-α (HIF1α)抑制劑。然而，其他HIF1α抑制劑未能抑制IDH1突變體iCCA細(xì)胞的生長。同樣，crispr介導(dǎo)的HIF1α和HIF2α缺失對IDH1突變體iCCA細(xì)胞沒有腫瘤抑制活性。盡管這種表型的潛在原因尚不清楚，但數(shù)據(jù)表明YC-1通過一種獨特的機制抑制IDH1突變體iCCA細(xì)胞的生長。接下來，研究人員測試了YC-1對26個膽管癌細(xì)胞系的作用。實驗證實，所有IDH1突變體iCCA細(xì)胞都對YC-1敏感。然而，一些IDH1野生型iCCA細(xì)胞也對該藥物敏感，這表明YC-1的作用獨立于IDH1突變狀態(tài)。為了解開這個謎團(tuán)，研究人員擴大了YC-1對來自25種腫瘤類型的1022種癌細(xì)胞系的研究。其中，約10%的細(xì)胞系對YC-1的抗腫瘤活性敏感。值得注意的是，敏感細(xì)胞系主要由原發(fā)性肝癌細(xì)胞組成，包括HCC和iCCA細(xì)胞系。
  
  為了確定YC-1選擇性活性的分子機制，研究人員通過增加培養(yǎng)物中YC-1的濃度，培養(yǎng)出對YC-1具有獲得性抗性的RBE細(xì)胞，然后進(jìn)行質(zhì)譜分析。隨后，研究人員揭示了yc -1抗性RBE細(xì)胞中SULT1A1蛋白的缺失。進(jìn)一步研究證實，SULT1A1高表達(dá)與YC-1敏感性相關(guān)。值得注意的是，通過CRISPR-Cas9介導(dǎo)的基因編輯在YC-1敏感細(xì)胞系中刪除SULT1A1引發(fā)了對YC-1的抗性。相比之下，SULT1A1在yc -1耐藥細(xì)胞中的過表達(dá)賦予了敏感性。這些數(shù)據(jù)表明SULT1A1決定了癌細(xì)胞對YC-1的敏感性。
  
  SULT1A1是一種酚磺基轉(zhuǎn)移酶，在肝細(xì)胞中高表達(dá)，調(diào)節(jié)異生物質(zhì)代謝。有趣的是，對YC-1敏感的iCCA細(xì)胞顯示出獨特的蛋白表達(dá)程序，富集在肝細(xì)胞標(biāo)志物中。接下來，研究人員使用免疫組織化學(xué)方法在大多數(shù)人類iCCA和HCC標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了強或中等強度的SULT1A1。進(jìn)一步的化學(xué)和生化研究表明，YC-1實際上是一種前體藥物，SULT1A1將其磺酸化。一旦被磺化，YC-1就會與細(xì)胞中的多種蛋白質(zhì)結(jié)合并烷化。通過使用化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究人員鑒定了250個與磺化YC-1結(jié)合的蛋白質(zhì)。通路富集分析顯示，調(diào)控RNA代謝、剪接和翻譯的RNA結(jié)合蛋白顯著富集。這些研究表明，磺化YC-1靶向RNA結(jié)合蛋白，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。對皮下和原位移植模型以及sult1a1高表達(dá)或低表達(dá)CCLP1的iCCA細(xì)胞進(jìn)行了研究。YC-1可以有效抑制sult1a1高表達(dá)的CCLP1細(xì)胞。綜上所述，目前的數(shù)據(jù)表明YC-1或類似的化合物可能有助于治療表達(dá)sult1a1的腫瘤，特別是原發(fā)性肝臟腫瘤。
  
  YC-1的抗腫瘤作用取決于肝腫瘤中的硫1A1狀態(tài)
  
  研究意義
  
  綜上，研究發(fā)現(xiàn)YC-1是一種依賴sult1a1的抗腫瘤化合物，為原發(fā)性肝癌提供了一種新的、有前景的基于生物標(biāo)志物的靶向治療方法。
  
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