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  中山大學(xué)/廣州醫(yī)科大學(xué)發(fā)現(xiàn)食管癌治療新靶點(diǎn)！
  
  2023-05-23 來源：轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)網(wǎng)
  
  5月20日，中山大學(xué)/廣州醫(yī)科大學(xué)研究人員在《Cell Reports》上發(fā)表了名為“A Wnt-induced lncRNA-DGCR5 splicing switch drives tumor-promoting inflammation in esophageal squamous cell carcinoma”的文章，研究人員揭示了治療食管癌的新靶點(diǎn)。
  
  研究背景
  
  選擇性剪接(AS)是長鏈非編碼RNA (lncRNA)異常生物發(fā)生的重要機(jī)制。盡管Wnt信號(hào)在AS中的作用已被暗示，但它在癌癥進(jìn)展過程中如何介導(dǎo)lncRNA剪接仍不清楚。研究人員的發(fā)現(xiàn)揭示了Wnt信號(hào)在lncRNA剪接中的作用機(jī)制，并提示DGCR5剪接開關(guān)可能是ESCC的一個(gè)可靶向漏洞。
  
  研究方法
  
  長鏈非編碼RNA (lncRNAs)被定義為長度至少為200個(gè)核苷酸(nt)且具有非蛋白質(zhì)編碼潛力的RNA轉(zhuǎn)錄物，可以作為支架來調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)與DNA之間的相互作用，作為誘餌來結(jié)合蛋白質(zhì)或microRNAs (miRNAs)，或作為增強(qiáng)子來影響基因轉(zhuǎn)錄。選擇性剪接(AS)促進(jìn)了lncrna癌癥相關(guān)變體的生物發(fā)生。這些發(fā)現(xiàn)表明AS是lncRNA在癌癥中失調(diào)的關(guān)鍵機(jī)制。
  
  Wnt/β-連環(huán)蛋白信號(hào)在許多癌癥中被過度激活。除轉(zhuǎn)錄調(diào)控外，Wnt/β-catenin信號(hào)還與癌癥的轉(zhuǎn)錄后RNA修飾和加工有關(guān)。然而，Wnt/β-catenin信號(hào)在癌癥進(jìn)展過程中是否在lncRNA剪接中發(fā)揮作用仍然未知。
  
  在研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)Wnt3a/β-catenin信號(hào)通路通過促進(jìn)fus介導(dǎo)的剪接體在DGCR5 RNA上的組裝，誘導(dǎo)DGCR5的AS選擇性地產(chǎn)生短DGCR5。DGCR5-S結(jié)合TTP并抑制其活性，維持促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，導(dǎo)致強(qiáng)烈的炎癥和腫瘤生長。這些發(fā)現(xiàn)揭示了Wnt3a/β-catenin信號(hào)在lncRNA剪接中的作用，并提示靶向DGCR5剪接開關(guān)可能是一種潛在的治療ESCC的策略。
  
  如前所述，ESCC比EAC表達(dá)更高水平的Wnt基因。研究人員探索了Wnt信號(hào)是否調(diào)節(jié)lncRNA的AS以促進(jìn)ESCC的進(jìn)展。
  
  在分析中，DGCR5是Wnt3a選擇性剪接較多的lncrna之一。reads覆蓋率顯示，在Wnt3a的刺激下，外顯子4的計(jì)數(shù)減少，而外顯子5的計(jì)數(shù)增加，這表明在Wnt3a存在的情況下，DGCR5-L的剪接切換到了DGCR5-S(圖1C)。使用普通正向引物和DGCR5-L或DGCR5-S特異性反向引物進(jìn)行RT-PCR分析顯示，在wnt3a處理的KYSE140細(xì)胞中，DGCR5-S上調(diào)，DGCR5-L降低(圖1D和S1C)。這些發(fā)現(xiàn)表明Wnt信號(hào)在ESCC中誘導(dǎo)DGCR5剪接開關(guān)。
  
  通過進(jìn)一步評(píng)估DGCR5-S表達(dá)的臨床意義。分析顯示，205個(gè)ESCC組織中DGCR5-S的表達(dá)明顯高于120個(gè)正常食管組織，10個(gè)ESCC與正常配對(duì)組織中DGCR5-S的表達(dá)明顯高于正常食管組織(圖1I和S1E)。DGCR5-S的高表達(dá)與腫瘤復(fù)發(fā)、患者生存、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和ESCC的晚期臨床分期相關(guān)(表S2和S3)。高DGCR5-S表達(dá)預(yù)示著較差的無復(fù)發(fā)生存期(RFS)和總生存期(OS)，且被認(rèn)為是獨(dú)立的預(yù)后因素(圖1J和1K)。這些結(jié)果表明，DGCR5-S的上調(diào)可能在ESCC的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。
  
  研究意義
  
  研究結(jié)果表明，Wnt3a促進(jìn)選擇性剪接產(chǎn)生DGCR5-S, DGCR5-S抑制TTP活性，促進(jìn)產(chǎn)生炎癥從而使腫瘤生長?？傊?，研究人員的發(fā)現(xiàn)揭示DGCR5剪接開關(guān)有可能成為治療食管癌的新靶點(diǎn)。
  
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