MYC蛋白是癌細胞生長、增殖和代謝的重要調(diào)節(jié)因子，能夠增加參與這些過程的蛋白質(zhì)的表達，因而被廣泛研究。超過一半的癌癥因MYC蛋白的惡性變化而導致病情嚴重，預后不良。許多研究人員致力于通過抑制MYC蛋白來治療癌癥，但這一方法迄今為止具有挑戰(zhàn)性，其他補充策略也被大量研究。
4月18日，在Blood Cancer Discovery上發(fā)表的一篇新論文“The polyamine-hypusine circuit controls an oncogenic translational program essential for malignant conversion in MYC-driven lymphoma”中，Moffitt癌癥中心的研究人員提出了一種可能的替代方法。他們展示了MYC激活的一條下游通路，化學修飾一種名為eIF5A的蛋白質(zhì)，而抑制這個修飾過程可以防止小鼠淋巴瘤的發(fā)展和進展。
圖1 研究成果（圖源：[1]）
研究團隊的負責人、Moffitt腫瘤生物學部門的研究科學家Shima Nakanishi博士說：“我們的團隊提出了一個假設(shè)，即不一定非得通過直接抑制MYC來抑制它的癌癥效應(yīng)，而是通過目標位于MYC下游的一個叫做MYC效應(yīng)蛋白的蛋白質(zhì)，它也對癌癥發(fā)展至關(guān)重要。我們的研究重點是多胺生物合成通路，這個通路與細胞生長和生存相關(guān)，在許多涉及MYC的癌癥中高度改變?！?/span>
Moffitt團隊發(fā)現(xiàn)MYC誘導eIF5A和一個叫做DHPS的酶的表達，該酶使用一種名為羥丁賴氨酸（hypusine）的特殊氨基酸修飾eIF5A。Moffitt的研究人員想測試eIF5A的這種化學修飾對淋巴瘤的發(fā)展和維持是否很重要。他們通過細胞系和小鼠模型進行了實驗，并發(fā)現(xiàn)hypusine修飾的eIF5A對由MYC調(diào)節(jié)的淋巴瘤的發(fā)展至關(guān)重要。當研究人員通過針對eIF5A或DHPS來遺傳或化學地阻止這種修飾時，可以抑制淋巴瘤的發(fā)展和進展。從機制上講，他們發(fā)現(xiàn)hypusine修飾的eIF5A對負責細胞生長和DNA復制的蛋白質(zhì)的產(chǎn)生很重要。這是一項明確證明這種修飾對癌癥發(fā)展至關(guān)重要的研究。
具體而言，研究人員首先使用癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）中的公開數(shù)據(jù)評估了癌癥狀態(tài)下hypusine回路中所涉及的基因的遺傳改變和表達譜。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MYC誘導導致EIF5A、DHPS和DOHH轉(zhuǎn)錄物水平的顯著增加，并導致編碼多胺生物合成酶的基因表達的增加。而多胺生物合成是一種MYC調(diào)節(jié)的代謝途徑，在癌癥中幾乎普遍上調(diào)。這說明，hypusine回路的激活可以作為癌癥發(fā)生的標志，且這一點在MYC驅(qū)動的淋巴瘤中尤其明顯。
圖2 多胺生物合成與hypusine回路（圖源：[1]）
研究人員隨后沉默了Eif5a或Dhps，觀察淋巴瘤細胞系的增殖情況，證明了hypusine修飾的eIF5A，對于淋巴瘤細胞增殖是必需的。另外，使用三苯氧胺治療發(fā)現(xiàn)，腫瘤雖然在治療過程中消退，但停止治療一段時間后，小鼠重新開始表達DHPS，腫瘤開始再生，這表明，MYC驅(qū)動的淋巴瘤維持中，存在著一種機制可防止hypusine回路的損失。
研究人員分析了敲低Eif5a或Dhps后對MYC誘導淋巴瘤的轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和翻譯景觀的全局影響，結(jié)果在2579個潛在致癌基因和腫瘤抑制基因中，分別鑒定出了244個和204個轉(zhuǎn)錄本在eIF5A或DHPS耗竭后的翻譯發(fā)生了顯著變化，hypusine修飾的eIF5A的缺失會損害細胞周期的正常轉(zhuǎn)運。
對于一類必定會發(fā)展成為MYC驅(qū)動的B細胞淋巴瘤的基因工程小鼠，如果特異性敲除其Dhps基因，則不會發(fā)展成淋巴瘤，然而Dhps雜合的小鼠與未敲除Dhps的小鼠相比，總生存期上不存在統(tǒng)計學差異，且表現(xiàn)為脾腫大，反而加速了疾病的發(fā)作。另外，在人類身上，Dhps的缺失狀態(tài)會對患者癌癥結(jié)局的影響與小鼠類似。
Moffitt的中心主任兼首席科學官John Cleveland博士說：“由于激活hypusine通路是MYC驅(qū)動的腫瘤的一個標志，因此開發(fā)改進的小分子DHPS抑制劑，或抗蛋白質(zhì)水平的飽和特異性靶向eIF5A-hypusine功能的小分子，是將這些發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為臨床治療的有吸引力的治療方法?！?/span>
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